Synthesis and antiviral activity of pronucleotides on the basis of cyclic phosphate triesters

基于环磷酸三酯的前核苷酸的合成及其抗病毒活性

• 批准号: 5223184
• 负责人: Professor Dr. Chris Meier
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Organische Chemie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 1998-12-31 至 2007-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5223184?language=en
• 关键词: Synthesis; antiviral; activity; pronucleotides; basis

Die Monophosphorylierung stellt bei der Bioaktivierung antiviral aktiver Nucleosid-Analoga oftmals den metabolisierungsbestimmenden Schritt dar. Durch die intrazelluläre Freisetzung ihrer Nucleosidmonophosphate (Nucleotide) aus lipophilen Wirkstoffvorstufen (Pro-Nucleotide) ließe sich das Wirkpotential einiger antiviraler (z.B. anti-HSV) bzw. antitumor-aktiver Nucleosid-Analoga besser ausnutzen. Aus diesem Grund sollen als Pro-Nucleotide lipophile, cyclische Phosphattriester hinsichtlich ihrer möglichen antiviralen Wirkung untersucht werden. Die Freisetzung der Nucleotide erfolgt durch eine Tandem-Reaktion (kontrollierte Hydrolyse) in zwei gekoppelten Schritten (ProNucleotid-Konzept). Besonderes Interesse werden die Ergebnisse der Untersuchungen zur Hydrolysekinetik dieser Verbindungen in wässrigen Puffern (als Modell), in biologischem Milieu (verschiedene Seren, z.B. humanes Blutserum) sowie Studien zum Membrantransport der cyclischen Phosphattriester an intakten Zellen haben. Dabei ist geplant, gezielt auch den Einfluß der Stereochemie am Phosphoratom in Hinblick auf die Hydrolyseeigenschaften und den Membrantransport zu untersuchen. In vitro-Tests der hier synthetisierten Prodrugs sollen Auskunft über die biologischen Eigenschaften der Verbindungen gegen verschiedene Viren liefern: vorgesehen ist die Testung der antiviralen Wirkung gegen Herpes-simplex-Virus-Typ 1, Thymidinkinase-positive- und negative Stämme; Herpes-simplex-Virus-Typ 2; das humane Zytomegalievirus; Varicella-Zoster-Virus und gegen das Epstein-Barr-Virus. Insgesamt wird angestrebt, Struktur-Aktivitätsbeziehungen zu erkennen und auszunutzen. Außerdem sollen die zytotoxischen sowie genotoxischen Eigenschaften der neu synthetisierten Substanzen überprüft werden.

单磷酸盐在抗病毒药物核苷类似物的生物活性中通常被Schritt代谢。从亲脂性核酸（Pro-Nucleotide）中获得的细胞内游离核苷酸（Nucleotide monophosphate，Nucleotide）可能是一种潜在的抗病毒药物（z.B.抗HSV）bzw.抗肿瘤药物核苷类似物从这些绿色化合物中可以得到亲脂核苷酸前体、环磷酸三酯，从而获得更好的抗病毒药物韦尔登。核苷酸的自由流动是通过两种核苷酸前体的串联反应（控制水解）实现的。Besonderes Interesse韦尔登die Ergebnisse der Untersuchungen zur Hydrolysekinetik dieser Verbindungen in wässrigen Puffern（als Modell），in biologischem Milieu（verbenedene Seren，z.B.人血蓝蛋白）对环磷酸三酯膜转运的影响。磷原子在Hinblick中的立体化学对水解和膜转运的影响也很大。体外合成前体药物试验包括：抗单纯疱疹病毒1型、胸苷激酶阳性和阴性、单纯疱疹病毒2型、人类Zytomegalievirus、水痘带状疱疹病毒和EB病毒的抗病毒药物试验。Insgesamt wird angestrebt，Struktur-Aktivitätsbeziehungen zu erkennen and auszunutzen.因此，新合成物质韦尔登的遗传毒性特征是细胞毒性。