Synthese von enzymatisch-aktivierbaren "lock-in"-Pronucleotiden antiviral aktiver Nucleosid-Analoga

抗病毒活性核苷类似物的酶激活“锁定”前核苷酸的合成

• 批准号: 5170788
• 负责人: Professor Dr. Chris Meier
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Organische Chemie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 1998-12-31 至 2012-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5170788?language=en
• 关键词: Synthese; von; enzymatisch; aktivierbaren; lock

In den letzten Jahren wurden verstärkt Anstrengungen unternommen, Wirkstoffvorstufen (Prodrugs) antiviral-aktiver NucleosidAnaloga zu synthetisieren. Das Ziel sollte dabei die selektive Freisetzung von Nucleotiden aus lipophilen Vorläufermolekülen (Pro-Nucleotide) sein. Der Vorteil solcher Pro-Nucleotide ist, daß die oftmals metabolisierungsbestimmende Monophosphorylierung bei der Bioaktivierung antiviral-aktiver Nucleosid-Analoga umgangen werden kann (Bypass-Konzept). Weiter ließe sich zudem in Hinblick auf die mögliche Ausbildung von Wirkstoffresistenzen das Wirkpotential einiger antiviraler (z. B. anti-HIV) bzw. antitumor-aktiver Nucleosid-Analoga erhalten und damit besser ausnutzen (Pro-Nucleotid-Konzept). Zu diesem Zweck wollen wir als Pro-Nucleotide funktionalisierte, lipophile, cyclische Phosphotriester untersuchen. Der Schwerpunkt soll dabei nicht nur auf der Freisetzung der Nucleotide durch den von uns entwickelten Tandem-Mechanismus, sondern auch auf Möglichkeiten zum intrazellulären Einschließen der Verbindungen ("lock-in") durch funktionalisierte Seitenketten liegen. Diese Seitenketten sollen so substituiert sein, daß sie durch eine enzymatische Reaktion unter Bildung einer polaren Gruppe gespalten werden. Dazu bietet sich zunächst an, Carbonsäureester zu verwenden, die durch eine intrazelluläre Reaktion mit Carboxyesterasen, Acylasen oder Lipasen in die polaren Carboxylate überführt werden. Neben den präparativen Aufgaben müssen Untersuchungen zur enzymatischen Hydrolyse dieser Verbindungen in wäßrigen Puffern mit isolierten Enzymen (als Modell), in biologischem Milieu (verschiedene Seren, z. B. humanes Blutserum) sowie Studien zum Membrantransport der cyclischen Phosphotriester an intakten Zellen durchgeführt werden. In-vitro Tests der hier synthetisierten Prodrugs sollen Auskunft über die biologische Wirkung der Verbindungen gegen verschiedene Virustypen liefern.

在最近几年里，我们发现了一种新的抗病毒药物，即合成抗病毒药物核苷类似物的前药。Das Ziel sollte dabei die selektive Freisetzung von Nucleotiden aus lipophilen Vorläufermolekülen（Pro-Nucleotide）sein.在抗病毒活性核苷类似物韦尔登生物活性剂中，单磷酸化的前核苷酸是最常见的代谢物。Weiter liße sich zudem in Hinblick auf die mögliche Ausbildung von Wirkstoffresistenzen das Wirkpotential einiger antiviraler（z. B。抗HIV）bzw.抗肿瘤药核苷类似物（Pro-Nucleotid-Konzept）。Zu diesem Zweck wollen wir als Pro-Nucleotide functionalisierte，lipophile，cyclic Phosphotriester untersuchen. Der Schwerpunkt soll dabei nicht努尔auf der Freisetzung der Nucleotide durch den von uns entwickelten Tandem-Mechanismus，sondern auf Möglichkeiten zum intrazellulären Einschließen der Verbindungen（“lock-in”）durch funktionalisierte Seitenketten liegen.这种酶的反应使一个极化的韦尔登群体的生长受到影响。在极性羧酸酯韦尔登中，通过与羧酸酯、酰化酯或脂肪酸酯的内反应，可以得到碳酯。Neben den präparativen Aufgaben müssen Untersuchungen zur enzymatischen Hydrolyse dieser Verbindungen in wäßrigen Puffern mit isolierten Enzymen（als Modell），in biologischem Milieu（vercedene Seren，z. B。人血红细胞）通过韦尔登吸收环磷酸三酯的膜转运。体外合成前药的试验可用于验证病毒的生物学活性。