Entwicklung ZNS-aktiver Hemmstoffe der Proteinkinase DYRK1A und Kokristallisation mit dem Targetprotein

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Das Down-Syndrom (DS) (Trisomie 21) ist u.a. gekennzeichnet durch motorische und kognitive Defizite sowie durch eine früh einsetzende Neurodegeneration, die viele Parallelen zur Alzheimerschen Erkrankung zeigt und bisher nicht kausal therapierbar ist. Die Proteinkinase DYRK1A, lokalisiert auf Chromosom 21, ist bei DS-Patienten 1,5-fach überexprimiert. Im Gehirn von DS- aber auch von Alzheimer-Patienten ist die überaktive DYRK1A durch die Phosphorylierung des Tau-Proteins für die Ablagerung der cytotoxischen Neurofibrillenbündel mitverantwortlich. In einer funktionalen Studie mit DYRK1A-überexprimierenden transgenen Mäusen trat nach einer gezielten Absenkung der DYRK1A-Gehalte im Striatum des Gehirns mittels shRNA eine Besserung der motorischen Defizite ein. Ausgehend von DYRK1A-Inhibitoren aus unseren Vorarbeiten sollen durch rationales Wirkstoffdesign potente und selektive Hemmstoffe entwickelt werden. Die gefundenen Hits zeigen bereits eine gute Selektivität und sind im Gegensatz zu den meisten bisher bekannten Proteinkinasehemmstoffen strukturell geeignet, um ZNS-aktive Leitstrukturen zu entwickeln. Da sich Bindungsstelle bzw. Bindungsmodus nicht vorhersagen lassen, sollen Protein-Hemmstoff-Kokristallisate erzeugt und durch Röntgenanalyse aufgelöst werden. Endziel ist der in vivo-Einsatz der Verbindungen, so dass sie auf Aktivität in intakten Zellen (Reportergen/ Phosphorylierungsassay), ZNS-Gängigkeit (BBB-PAMPA), Cytotoxizität (NIH-3T3), metabolische Stabilität (Lebermikrosomen) und mögliche Arzneistoff-Arzneistoff-Wechselwirkungen (hepatische CYP-Enzyme) untersucht werden.