Neurotransmitter Rezeptor assoziierte Funktionsstörungen: Molekulare Mechanismen und therapeuthische Möglichkeiten

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Inhibitorische Glycinrezeptoren (GlyR) sind modular aufgebaut. In einer kürzlich erschienenen Studie konnten wir zeigen, dass Glycinrezeptoren aus Domänen bestehen, die sich unabhängig voneinander falten und sich funktionell komplementieren. In der Mausmutante oscillator führt eine Mikrodeletion zum Verlust des C-terminalen Fragmentes der α1-Untereinheit auf Proteinebene des GlyRs, was eine neurologische Bewegungsstörung mit letalem Ausgang zur Folge hat. In einem rekombinanten Zellkulturansatz konnte der Funktionsverlust des GlyRα1 durch Co-Expression mit der C-terminalen unanhängigen Domäne aufgehoben werden. Eine Infektion von Primärneuronen homozygot erkrankter Mäuse mit dem Komplementationskonstrukt führte ebenfalls zu einer Erhöhung der Expression des GlyRα1 Antigens. Basierend auf diesem Ansatz soll das vorliegende Forschungsprojekt klären, in wie weit derartige Komplementationsansätze einen therapeutischen Ansatz für Ionenkanal-assoziierte Proteinfunktionsstörungen bieten. Der vorliegende Antrag zur Kombination von Proteindomänen und deren Selbstassemblierung sowie ihrer Komplementation zu funktionellen Ionenkanalrezeptoren in neurologischen Erkrankungen setzt folgende Schwerpunkte:(1) in vitro Charakterisierung von Proteindomänen des Glycinrezeptors für die Proteinassemblierung, die Stabilisierung der Rezeptordomänen sowie deren Transport und letztlich Funktionalität von Minimaldomänen, (2) Identifizierung von Interaktionsmotiven zwischen Rezeptordomänen innerhalb der GlyR-Familie und Mitgliedern der gleichen Superfamilie, (3) in vivo Charakterierung des Rescue Ansatzes nach Überführung ins transgene Tiermodell mit oscillator als Modellsystem.