Die Rolle von IL-6, IL-6 Rezeptor und gp130 in entzündlichen Nierenkrankheiten

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Zur Rolle des IL-6 Systems in renalen Erkrankungen existieren sehr widersprüchliche Daten mit sowohl pro- als auch anti-entzündlichen Effekten. Neue Einsichten in das IL-6 System bieten hierfür eine mögliche Erklärung: IL-6 kann in IL-6 Rezeptor (IL-6R) negativen Zellen ein Signalling induzieren, indem löslicher IL-6R extrazellulär IL-6 komplexiert und dieser Komplex dann an membranständiges gp130 bindet und nachgeschaltete Signalkaskaden auslöst. Im Gegensatz zur IL-6 Bindung an zellständige IL-6R (= klassisches Signalling) wird dies als Trans-Signalling bezeichnet. Klassisches Signalling wirkt eher anti-entzündlich, Trans-Signalling eher pro-inflammatorisch. Wir testen die Hypothese, dass IL-6 durch reduziertes klassisches Signalling und parallel verstärktes Trans- Signalling entzündliche Nierenerkrankungen perpetuiert und akzeleriert. Das Projekt gliedert sich in 5 Abschnitte: A) umfassende deskriptive Analyse des renalen IL-6 Systems in Glomerulonephritiden, der diabetischen Nephropathie und im akuten Nierenversagen; B) in vitro Antworten renaler Zellen auf IL- 6 inkl. Interferenz mit löslichem gp130Fc (sgp130Fc blockt nur Trans-Signalling); C) renale Effekte einer induzierbaren, konstitutiv aktiven gp130 Mutante; D) Auswirkungen einer gp130 Deletion in renalen Zellpopulationen; E) therapeutische Intervention mit einem IL-6 Rezeptorfusionsprotein (blockt klassisches + Trans-Signalling) versus sgp130Fc in renalen Modellerkrankungen.