Die Bedeutung des Proteinase-aktivierten Rezeptor 2 in hepatischen Sternzellen für die Progression des hepatozellulären Karzinoms

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Nach neueren Daten fördern infiltrierte hepatische Sternzellen (HSZ), die auch als entscheidende Effektorzellen der Leberfibrose gelten, die Entwicklung des hepatozellulären Karzinoms (HCCs), dem häufigsten primären Lebertumor. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass der Proteinase-aktivierte Rezeptor 2 (PAR2) die Migration von Zellen der hepatischen Sternzelllinie LX-2 unter Beteiligung der Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) Met sowie PDGF-Rezeptoren stimuliert, so dass wir eine wichtige Rolle von PAR2 bei der Interaktion von HSZ mit HCC-Zellen vermuten. Im Projekt soll zunächst der Effekt einer spezifischen PAR2-Hemmung in LX-2-Zellen auf die Tumorentwicklung an einem im Rahmen unserer Vorarbeiten etablierten HCC-Maus-Modell untersucht werden. Diese Untersuchungen sollen durch m-RNA-Expressionsanalysen sowie Zell-Interaktionsstudien ergänzt werden, um erste Aspekte des Mechanismus zu erfassen, über den PAR2 in LX-2-Zellen auf die HCC-Entwicklung wirken kann. Schließlich soll das PAR2-vermittelte migratorische Signaling in LX-2-Zellen detailliert untersucht werden. Insbesondere soll eine Klärung der Rolle der Tyrosinkinase Src sowie von Matrix-Metalloproteinasen erfolgen. Ebenfalls soll überprüft werden, ob PAR2 in LX-2-Zellen die Transaktivierung weiterer RTKs vermittelt. Die Ergebnisse werden wesentliche Erkenntnisse zur Funktion von PAR2 in hepatischen Sternzellen liefern und zeigen, ob PAR2 als potenzielle Zielstruktur für die Therapie des HCCs auch im Tumorstroma relevant ist.