Dysregulation of Energy Substrate Metabolism as Cause for Heart Failure

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Chronische Veränderungen der Arbeitslast führen zu Atrophie, Hypertrophie oder Herzinsuffizienz. Sie sind mit Veränderungen im Energiebedarf und somit im Energiesubstratstoffwechsel verbunden. Sowohl mechanische Über- als auch Entlastung führen zu einer verminderten Fettsäure- und einer vermehrten Glukoseoxidation. Obwohl dieser "Substrat-Switch" als Kompensationsmechanismus zur effizienteren ATP-Produktion angesehen wird, sind die grundlegenden Mechanismen nicht bekannt. PGC-1 wird als ein Hauptregulator des Stoffwechsels angesehen und reguliert im normalen Herzen die Expression der Gene der Fettsäureoxidation und der Atmungskette und beeinflusst die Insulinempfindlichkeit der Zelle. Obwohl eine Erhöhung der Arbeitslast zu einem erhöhten ATP-Bedarf führt, konnten wir eine unerwartete Verminderung der PGC-1α und β Expression nachweisen. Es ist daher möglich, dass der Übergang von Hypertrophie zur Herzinsuffizienz durch eine Fehlregulation von PGC-1 eingeleitet wird (Specific Aim 1). Es sind mehrere Regulatoren von PGC-1 bekannt, einige erhöhen und andere vermindern die Expression. Wir nehmen an, dass eine physiologische Hypertrophie mit einer vermehrten und eine pathologische Hypertrophie mit einer verminderten Expression von PGC-1 einhergeht (Specific Aim 2). Schließlich kann eine verminderte Expression von PGC-1 eine Insulinresistenz verursachen. Insulinresistente Herzen sind weniger ischämietolerant. Eine Insulinresistenz ist praktisch immer beim Vorliegen eines Substrat-Switch zu finden. Wir nehmen an, dass die Veränderungen der Arbeitslast, die eine Insulinresistenz verursachen, auch eine Verminderung der Ischämietoleranz bewirken. Wir gehen davon aus, dass eine derart verminderte Ischämietoleranz durch Steigerung der applizierten Insulindosis verbessert werden kann (Specific Aim 3). Die Ergebnisse werden Einblicke in die Mechanismen der Herzinsuffizienz erlauben und Hinweise zur Verbesserung der Therapie von Hypertrophie und Herzinsuffizienz bei medizinisch und chirurgisch behandelten Patienten liefern.