Biochemische und molekularbiologische Untersuchungen zur Funktion der Proteinkinase B (PKB/Akt) bei der T-Zellreifung und T-Zellaktivierung

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Die Entwicklung von T-Lymphozyten und deren Funktion ist abhängig von Signalen des T-Zellantigenrezeptors (TCR) sowie kostimulatorischer Moleküle wie CD28. Proteinkinase B (PKB/Akt), eine cytoplasmatische Serin/Threoninkinase, wurde als prominentes Effektormolekül TCR- und CD28-induzierter Signalwege identifiziert. Defekte in der Regulation von PKB sind beim Menschen mit der Entwicklung von lymphoproliferativen Erkrankungen und Tumoren assoziiert. Unsere früheren Arbeiten zeigten, dass Expression aktiver PKB in der T-Zelllinie die thymische T-Zellreifung beeinflusst, zu CD28-unabhängiger und verstärkter Proliferation, erhöhter Resistenz gegenüber Apoptose-induzierenden Signalen und zur Entwicklung von Lymphomen führt. Dabei wurden die NFAT-Transkriptionsfaktoren als neue Zielproteine der PKB identifiziert. Kernpunkte des beantragten Forschungsvorhabens sind nunmehr i) die molekularen Mechanismen der Interaktion von PKB mit dem Calcineurin-NFAT-Signalweg und dessen Funktion bei der frühen T-Zellreifung aufzuklären und ii) den Einfluss von PKB und der PKB-vermittelten NFAT-Inhibition auf die Funktion regulatorischer T-Zellen und die TGFb-vermittelte T-Zellinhibition und somit auf die T-Zellhomeostase und Selbsttoleranz zu untersuchen. Neben grundlegenden Kenntnissen zu den PKB-abhängigen Signaltransduktionsprozessen bei der T-Zellimmunantwort, könnten die gewonnenen Ergebnisse neue Optionen für therapeutische Interventionen bei autoimmunen Erkrankungen und der Cancerogenese aufzeigen.