Molekularbiologische, biochemische und verhaltenspharmakologische Untersuchungen zur Bedeutung der Glutamatdecarboxylase (GAD1 und GAD2) als einem Kandidatengen der Alkoholabhängigkeit

谷氨酸脱羧酶（GAD1 和 GAD2）作为酒精依赖候选基因重要性的分子生物学、生化和行为药理学研究

• 批准号: 5195959
• 负责人: Privatdozent Dr. Christoph Fehr
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 1998-12-31 至 2001-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5195959?language=en
• 关键词: Molekularbiologische; biochemische; und; verhaltenspharmakologische; Untersuchungen

In einer "quantitative trait loci" (QTL)-Untersuchung konnte eine signifikante Korrelation zwischen einer erhöhten Alkoholentzugsempfindlichkeit und Allelen auf Mauschromosom 4, (Tyrpl), Mauschromosom 1 (D1Mit206), mauschromosom 11 (D1Mit174) und auf zwei Genorten des Mauschromosoms 2 (D2Mit9 und D2Mit17) gezeigt werden (Buck et al. 1997). Im Rahmen des Forschungsstipendiums ist beabsichtigt, die beteiligten Genorte auf Chromosom 4 und Chromosom 2 näher zu charakterisieren und geeignete Kandidatengene zu untersuchen.Im ersten Schritt soll durch verhaltensgenetische Experimente eine genauere Lokalisation des QTL auf Mauschromosom 4 erzielt werden. Zur Erreichung dieses Zieles sollen aus dem am Portland Alcohol Research Center entwickelten Chromosom 4 Congenic D2.B6 Tyrpl Mausstamm, welcher selektiv entzugsprotektive C57BL/6J (B6) Allele im Bereich des Chromosom 4 auf dem Boden eines DBA/2J (D2) Hintergrundgenoms besitzt, sogenannte "Interval Specific Congenic Strains" (ISCS) entwickelt und auf ihre Alkoholentzugsempfindlichkeit getestet werden. In Ergänzung dieser Versuche ist geplant, plausible Kandidatengene der chromosomalen Region [z.B. Protein Tyrosine Phosphatase Receptor Type D (Ptprd), Phosphodiesterase 4B (Pde4B)] in den beiden der QTL Untersuchung zugrunde liegenden Vorläuferstämmen (DBA/2J, C57BL/6J) zu sequenzieren. Die funktionelle Bedeutung polymorpher Kandidatengene soll anhand von Assoziationsuntersuchungen sowohl in rekombinanten Inzuchtstämmen, als auch an verhaltensselektierten Tierpopulationen überprüft werden.Der vierte Projektabschnitt dient dazu, die funktionelle Bedeutung der Gene Glutamatdecarboxylase 1 und 2 (Gad-1, Gad-2) als unmittelbaren Kandidatengenen für Alkoholabhängigkeit und Alkoholentzug näher zu beschreiben. Beide Gene befinden sich in unmittelbarer Nähe der bisher identifizierten QTLs auf Chromosom 2 und kodieren die Schrittmacherenzyme für die Synthese des inhibitorischen Neurotransmitters Gamma-Aminobuttersäure(GABA). In vorläufigen Untersuchungen konnte eine verminderte GAD-Aktivität in den alkoholentzugsempfindlichen D2-Mäusen im Vergleich zu den B6-Mäusen gemessen werden. Zur Erreichung des Projektzieles ist sowohl die Sequenzierung beider Gene, sowohl die Untersuchung der Gad-1 und Gad-2 mRNA Expression in verschiedenen Hirnarealen in B6 und D2 Mäusen unter den Bedingungen des akuten Ethanolentzugs und Kontrollbedingungen vorgesehen. (Literatur: Buck, K.J. et al., 1997, J. Neurosci., 17 (10): 3946)

在一个“数量性状基因座”（QTL）中，发现了一个重要的相关关系，即在第4号染色体（Tyrpl）、第1号染色体（D1 Mit 206）、第11号染色体（D1 Mit 174）和第2号染色体（D2 Mit 9和D2 Mit 17）上发现了一个重要的生物碱和等位基因（Buck et al. 1997）。在研究人员的资助下，对4号染色体和2号染色体的遗传进行了比较，确定了4号染色体的QTL定位。波特兰酒精研究中心的Zieles sollen对4号染色体同源D2.B6 Tyrpl Mausstamm进行了筛选，选择了具有保护性的C57 BL/6 J（B6）等位基因，在博登的DBA/2 J（D2）后基因组中，对“间隔特异性同源菌株”（ISCS）进行了筛选，并在其酒精同源性检测中获得了韦尔登。In Ergänzung dieser Versuche ist geplant，plausible Kandidatengene der chromosomalen Region [z.B.蛋白酪氨酸磷酸酶受体D型（Ptprd），磷酸二酯酶4 B（Pde 4 B）]在QTL中的应用功能多态性Kandidatenegene soll anhand on association suchungen sowohl in recombinanten Inzuchtstämmen，alas auch a verhaltensselektierten Tierpopulationen überprüft werden. Der vierte projetabschnitt difficult dazu，the funktionelle Bedeutung of Gene Glutamatdecarboxylase 1 and 2（Gad-1，Gad-2）als unmittelbaren Kandidatenegen for Alkoholabhängigkeit and Alkoholentzug näher zuebreiben. Beide基因在2号染色体上的QTL定位和γ-氨基丁酸（GABA）合成酶的筛选中具有重要意义。在vorläufigen Untersuchungen konnte eine verminderte GAD-Aktivität in den alkoholentzugsempfindlichen D2-Mäusen im Vergleich zu den B6-Mäusen gemessen韦尔登.本研究通过对Gad-1和Gad-2基因进行测序，研究了乙醇中毒和控制性休克后B6和D2期睾丸中Gad-1和Gad-2 mRNA的表达。（文献：Buck，K. J.等人，1997年，神经科学杂志，17（10）：3946）