Glykogensynthasekinase bei der Regulation renal-tubulärer Phosphatresorption

点击翻译按钮获取中文摘要

Die Mineralisierung des Knochens und Erfüllung der vielfältigen Phosphat-abhängigen zellulären Funktionen auf der einen Seite sowie die Verhinderung von Calciumphosphatausfällungen in Blut und Gewebe auf der anderen erfordert eine präzise Regulation der Plasmaphosphatkonzentration. Entscheidend ist dabei die renale Phosphatausscheidung, eine Funktion der renal-tubulären Phosphatresorption, v.a. durch den Na+, Phosphat-Transporter NaPi-IIa. Der renale Phosphattransport wird v.a. durch PTH, 1,25(OH)2-Vitamin D3, FGF-23, Klotho, Insulin und insulin-like growth factor IGF1 reguliert sowie durch diätetische Phosphatzufuhr reguliert. Die Signaltransduktion, welche bei Phosphatdepletion eine Steigerung der Phosphatresorption vermittelt, ist nicht hinreichend bekannt. Jüngste Beobachtungen der Antragsteller weisen auf eine Rolle der Glykogensynthasekinase 3: Koexpression der GSK3ß hemmt Napi-IIa in Xenopus-Oocyten. Ferner sind transgene Mäuse, die PKB/SGK-insensitive GSK3α,ß exprimieren, offenbar unfähig, ihre renal-tubuläre Phosphatresorption bei Phosphatdepletion adäquat zu steigern. Mit den geplanten Untersuchungen soll der Einfluß der Diät auf die GSK3-Phosphorylierung, die Bedeutung von PKB/Akt- und SGK-Isoformen sowie die Mechanismen der Akt/PKB/SGK-Aktivierung bei Phosphatdepletion, die Mechanismen der GSK3α,β abhängigen Hemmung von Napi-IIa sowie der Einfluß von GSK3α,ß auf die Expression von FGF23 und Klotho aufgedeckt werden.