Die Rolle von Ubiquitin C-Terminaler Hydrolase-L1 bei Schädigung glomerulärer Podozyten

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Podozyten spielen eine zentrale Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Glomerulopathien. In früheren Untersuchungen konnten wir in Zellkulturexperimenten, Tierversuchen und bei menschlichen Glomerulopathien zeigen, dass die Ubiquitin-C-terminale Hydrolase-L1 (UCH-L1) eine Rolle bei Podozytenschädigung während glomerulärer Erkrankungen spielt. UCH-L1 ist ein Regelglied des Ubiquitin Systems, in dem sie monomeres Ubiquitin generiert oder stabilisiert. In Neuronen reguliert UCH-L1 die Differenzierung und Funktion, in Tumorzellen reguliert UCH-L1 den Zellzyklus. Um die genaue Rolle von UCH-L1 bei podozytären Schäden zu untersuchen, haben wir gendefiziente Mäuse generiert, die es erlauben die Rolle von UCH-L1 in der Niere und selektiv im Podozyten in vivo zu untersuchen. Es ist geplant, in UCH-L1 defizienten Mäusen ein immunologisch und ein toxisch mediiertes Modell der Podozytenschädigung zu induzieren, und die klinischen und morphologischen Parameter von podozytären Schäden zu erheben. Um die möglichen biochemischen Veränderungen fehlender UCH-L1 Expression zu untersuchen, sind Experimente in Podozytenkultur geplant, in denen UCH-L1 und UCH-L1 Mutanten induzierbar überexprimiert werden, bzw. die UCH-L1 Expression durch shRNA inhibiert wird. Dabei soll die Proteindegradation und die Homöostase von Schlitzmembranproteinen bei podozytären Schäden in Abhängigkeit von der enzymatischen UCH-L1 Funktion untersucht werden. Wir erwarten von diesen Experimenten Aussagen über die mögliche pathologische Rolle von UCH-L1 bei der Entstehung podozytärer Schäden.