Klinische und funktionelle Relevanz der 3p14-Deletion beim Prostatakarzinom

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Das Prostatakarzinom ist mit mehr als 350.000 Neuerkrankungen und 90.000 Todesfällen pro Jahr alleine in Europa der häufigste Tumor des Mannes. Die Identifizierung klinisch nützlicher Marker für die Prognoseabschätzung sowie neuer Ziele für Gen-spezifische Therapien steht daher im Vordergrund der Forschung am Prostatakarzinom. In einem Projekt haben wir durch Genomprofilierung bei 14/77 (18%) Prostatakarzinomen umschriebene, ca. 4Mb große Deletionen auf Chromosom 3p14 identifiziert. Diese Region ist in mehrerer Hinsicht von besonderem Interesse. Zum einen gibt es in der Literatur Hinweise auf Translokationen zwischen FOXP1 auf 3p14 und ETV1 auf 7p21. Analog zur TMPRSS2:ERG-Translokation, die in ca. 50% der Prostatakarzinome auftritt, soll es auch bei FOXP1:ETV1 zur Aktivierung des ETV1-Onkogens durch den Androgen-sensitive FOXP1-Promoter kommen. Zweitens gilt das im Zentrum der Deletion liegende FOXP1 als Tumorsuppressorgen, weil es den Androgen-Rezeptor- Signalweg in der Prostata kontrolliert. Zudem gibt die Architektur der Deletionen auch Hinweise auf die Beteiligung anderer 3p14-Gene, insbesondere des RYBP.Das beantragte Projekt steht daher unter der Hypothese, dass die 3p14-Deletion durch 3 verschiedene Mechanismen für das Prostatakarzinom bedeutend sein könnte: A) Aktivierung eines FOXP1-Translokationspartners, B) Inaktivierung von FOXP1 durch Deletion und/oder Mutation oder C) Inaktivierung eines anderen 3p14-Gens. Ziel des Projektes ist es, die klinische Relevanz der 3p14 Deletion umfassend zu validieren und das (oder die) Zielgen(e) der Deletion zu identifizieren. Dazu sollen a) die Häufigkeiten von 3p14-Deletionen sowie deren Architektur mittels Fluoreszenz in-situ Hybridisierung (FISH) an einem Kollektiv von über 3.000 Prostatakarzinomen geklärt werden, b) mögliche Assoziation der 3p14-Deletion und Translokation zum Tumorphänotyp und zur Patientenprognose aufgedeckt werden, c) anhand von Mutationsanalysen untersucht werden, ob 3p14-Kandidatengene durch eine Kombination aus Deletion und Mutation vollständig inaktiviert werden und d) die funktionellen Konsequenzen der FOXP1 Inaktivierung/Translokation im Prostata-Zellkulturmodell geklärt werden. Das beantragte Projekt stellt somit eine umfassende Charakterisierung der 3p14-Deletion beim Prostatakarzinom dar. Wir erwarten als Resultat der Studie, die tumorrelevanten Gene dieser Region zu identifizieren sowie deren potentiellen klinischen Nutzen zu klären.