Klinische und funktionelle Relevanz der 3p14-Deletion beim Prostatakarzinom

前列腺癌中 3p14 缺失的临床和功能相关性

• 批准号: 189426336
• 负责人: Privatdozent Dr. Hüseyin Sirma
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Pathologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2012-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/189426336?language=en
• 关键词: Klinische; und; funktionelle; Relevanz; der

Das Prostatakarzinom ist mit mehr als 350.000 Neuerkrankungen und 90.000 Todesfällen pro Jahr alleine in Europa der häufigste Tumor des Mannes. Die Identifizierung klinisch nützlicher Marker für die Prognoseabschätzung sowie neuer Ziele für Gen-spezifische Therapien steht daher im Vordergrund der Forschung am Prostatakarzinom. In einem Projekt haben wir durch Genomprofilierung bei 14/77 (18%) Prostatakarzinomen umschriebene, ca. 4Mb große Deletionen auf Chromosom 3p14 identifiziert. Diese Region ist in mehrerer Hinsicht von besonderem Interesse. Zum einen gibt es in der Literatur Hinweise auf Translokationen zwischen FOXP1 auf 3p14 und ETV1 auf 7p21. Analog zur TMPRSS2:ERG-Translokation, die in ca. 50% der Prostatakarzinome auftritt, soll es auch bei FOXP1:ETV1 zur Aktivierung des ETV1-Onkogens durch den Androgen-sensitive FOXP1-Promoter kommen. Zweitens gilt das im Zentrum der Deletion liegende FOXP1 als Tumorsuppressorgen, weil es den Androgen-Rezeptor- Signalweg in der Prostata kontrolliert. Zudem gibt die Architektur der Deletionen auch Hinweise auf die Beteiligung anderer 3p14-Gene, insbesondere des RYBP.Das beantragte Projekt steht daher unter der Hypothese, dass die 3p14-Deletion durch 3 verschiedene Mechanismen für das Prostatakarzinom bedeutend sein könnte: A) Aktivierung eines FOXP1-Translokationspartners, B) Inaktivierung von FOXP1 durch Deletion und/oder Mutation oder C) Inaktivierung eines anderen 3p14-Gens. Ziel des Projektes ist es, die klinische Relevanz der 3p14 Deletion umfassend zu validieren und das (oder die) Zielgen(e) der Deletion zu identifizieren. Dazu sollen a) die Häufigkeiten von 3p14-Deletionen sowie deren Architektur mittels Fluoreszenz in-situ Hybridisierung (FISH) an einem Kollektiv von über 3.000 Prostatakarzinomen geklärt werden, b) mögliche Assoziation der 3p14-Deletion und Translokation zum Tumorphänotyp und zur Patientenprognose aufgedeckt werden, c) anhand von Mutationsanalysen untersucht werden, ob 3p14-Kandidatengene durch eine Kombination aus Deletion und Mutation vollständig inaktiviert werden und d) die funktionellen Konsequenzen der FOXP1 Inaktivierung/Translokation im Prostata-Zellkulturmodell geklärt werden. Das beantragte Projekt stellt somit eine umfassende Charakterisierung der 3p14-Deletion beim Prostatakarzinom dar. Wir erwarten als Resultat der Studie, die tumorrelevanten Gene dieser Region zu identifizieren sowie deren potentiellen klinischen Nutzen zu klären.

前列腺癌在欧洲每年有梅尔约35万例新发病例和9万例新发病例。Die Identifizierung klinisch nützlicher Marker für die Prognosebschätzung sowie neuer Ziele für Gen-specialist he Therapien steht daher im Vordergrund der Forschung am Prostatakarzinom.在一个项目中，我们通过基因组检查发现14/77（18%）的前列腺癌患者表现出症状。染色体3 p14鉴定的4 Mb大缺失。这一地区是最重要的利益中心。在这本书中有一个关于FOXP 1在3 p14和ETV 1在7 p21的翻译。模拟TMPRSS 2：ERG-翻译，在ca. 50%的前列腺癌患者也依赖于FOXP 1：ETV 1通过雄激素敏感的FOXP 1-启动子激活ETV 1-Onkogens。在前列腺控制中，FOXP 1基因的缺失是肿瘤抑制基因，雄激素受体信号通路也是肿瘤抑制基因。因此，我们将3 p14-缺失的结构与3 p14-基因的突变进行了比较，发现3 p14-缺失是通过3种不同的机制导致的：A）FOXP 1-翻译伙伴的激活，B）FOXP 1的缺失和/或突变或C）3 p14-基因的缺失。Ziel des Projektes is es，die klinische Relevanz der 3p14 Deletion umfassend zu validieren and das（oder die）Zielgen（e）der Deletion zu identifieren.因此需要解决的问题是：a）通过原位杂交（FISH）技术对3 p14-缺失进行原位杂交，以获得3000例前列腺癌患者的基因组DNA; B）将3 p14-缺失与肿瘤类型和患者的基因转移相结合，c）同时进行突变分析，通过缺失和突变的联合作用获得3 p14-Kandidatenegene，这将导致韦尔登和d）FOXP 1失活/在前列腺-上皮细胞韦尔登中的定位功能。这一项目在前列腺癌患者中显示了3 p14-缺失的一个重要特征。我们根据研究结果，确定了肿瘤相关基因的区域，这些区域具有潜在的潜在致癌作用。