Untersuchungen zur Regulation des hepatozellulären Natrium-abhängigen Methotrexat-Transporters

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An frisch isolierten Rattenhepatozyten konnte ein neues Transportsystem identifiziert werden, welches die Natrium-abhängige Aufnahme des Chemotherapeutikums Methotrexat vermittelt. Es wurden die cDNAs von insgesamt vier Splicingformen dieses Carriers aus Leber und Niere kloniert (Mtx-1, -2, -5, -6). Mtx-1 wurde detailliert funktional charakterisiert und als das Homolog des aus Mensch und Maus bekannten Reduced Folate Carriers (Rfc1) identifiziert. Eine Analyse der genomischen Sequenzen des Transporters zeigte mögliche Regulationselemente für Phenobarbital und polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe. In der Tat konnte von uns bereits nachgewiesen werden, dass Arzneimittel aus der Gruppe der Cytochrom-P450-Induktoren vom Phenobarbital-Typ zu einer Reprimierung der Mtx-1 (Rfc1) Aktivität führen.Schwerpunkte des Antrages sollen i) die Aufklärung des zugrunde liegenden Regulationsmechanismus und ii) die Identifizierung weiterer Modulatoren des Mtx-1 (Rfc1) sein. Diese Untersuchungen sind insbesondere deshalb von praktischer Relevanz, da derartige Regulationsmechanismen von Arzneistofftransportern bisher wenig bekannt sind, jedoch eine erhebliche klinische Bedeutung für die Pharmakokinetik von Wirkstoffen, die Interaktion verschiedener Pharmaka und die Resistenz von Tumoren gegenüber Chemotherapeutika besitzen. Darüber hinaus werden sie unser Verständnis für den Stoffwechsel von Folaten und dem Medikament Methotrexat, dessen Wirkungen und Nebenwirkungen verbessern.