Bedeutung der transkriptionellen Regulation durch FOXO1 in hypothalamischen AgRP-Neuronen für die Energie- und Glukosehomöostase

点击翻译按钮获取中文摘要

Die Bedeutung von Insulin und Leptin für die Regulation der Energiehomöostase über zentralnervöse Zentren ist in den letzten Jahren zunehmend in den Mittelpunkt der Adipositas- und Diabetesforschung gerückt. Obwohl Insulin- und Leptinrezeptoren zwei verschiedenen Rezeptorklassen angehören, führt die Stimulation beider Rezeptoren intrazellulär zur Aktivierung der PI3-Kinase (PI3K). Wir haben im Rahmen von Vorarbeiten gezeigt, dass die konstitutionelle Aktivierung dieses Signalweges in hypothalamischen POMC-Neuronen zu einer Diät-sensitiven Adipositas durch Hyperphagie führt. Über die Funktion des PI3K-Wegs hinsichtlich der Inaktivierung des Transkriptionsfaktors FOXO1 in hypothalamischen Neuronen ist andererseits nur wenig bekannt. Im Gegensatz zur bekannten Wirkung von FOXO1 auf die Transkription von Glukoneogenese-regulierenden Enzymen in der Leber ist ungeklärt, welche physiologischen Effekte transkriptionelle Veränderungen durch FOXO1 im ZNS in vivo ausüben und in welchen Zellpopulationen Insulin über FOXO1 die Energiehomöostase beeinflusst. Zudem ist nicht vollständig verstanden, über welche molekularen Mechanismen FOXO1-Aktivität selbst reguliert wird. Zum einen wird FOXO1 durch Phosphorylierung inaktiviert, zum anderen scheint jedoch auch dem Mechanismus der Acetylierung eine Bedeutung bei der Modulation der FOXO1-Aktivität zuzukommen. Ziel des vorliegenden Forschungsvorhabens ist daher die Analyse der Bedeutung der transkriptionellen Regulation durch FOXO1 in hypothalamischen Neuronen in vivo. Zu diesem Zweck sollen transgene Mauslinien zur Ausprägung verschiedener Phosphorylierungs- und Acetylierungs-veränderter FOXO1-Mutanten in definierten hypothalamischen Neuronen geschaffen und hinsichtlich der Energiehomöostase detailliert charakterisiert werden.