Untersuchung der Rolle des Transkriptionsfaktors grainyhead-like 2 (Grhl2) bei der transkriptionellen Regulation von Komponenten des apikalen junktionalen Komplexes in Sammelrohrepithelien der Niere

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Die Eigenschaften eines Epithelzellverbandes werden wesentlich durch die molekulare Zusammensetzung des apikalen junktionalen Komplexes bestimmt, welcher adherens junctions und tight junctions beinhaltet. In der Niere determiniert die molekulare Zusammensetzung dieser Strukturen nephronsegmentspezifisch die parazellulären Transporteigenschaften der Epithelschicht und stellt so eine wesentliche Grundlage für die Elektrolyt- und Volumenhomöostase dar. Die molekularen Mechanismen der epithelspezifischen transkriptionellen Regulation von molekularen Komponenten des apikalen junktionalen Komplexes in der Niere sind derzeit weitgehend unbekannt. Unsere funktionellen Daten an kultivierten Sammelrohrepithelzellen und unsere Expressionsanalysen in der murinen Niere identifizierten den Transkriptionsfaktor Grhl2 als Kandidatenregulator der sammelrohrspezifischen Expression von Komponenten des apikalen junktionalen Komplexes. Ziel des vorliegenden Projektes ist die detaillierte funktionelle Charakterisierung von Grhl2 in Sammenrohrepithelien. Das Zielgenprogramm und die molekularen Interaktionspartner von Grhl2 werden in Zellkulturmodellen und in der murinen Niere charakterisiert. Durch die Etablierung global und sammelrohrspezifisch Grhl2-defizienter Mausmodelle sowie durch ein konditionelles tetrazyklinabhängiges Mausmodell des funktionellen Grhl2- Antagonismus werden die Voraussetzungen für eine umfassende Charakterisierung der biochemischen und physiologischen Bedeutung von Grhl2 bei der Regulation der Sammelrohrentwicklung im Embryo sowie bei der Elektrolyt- und Volumenhomöostase in der adulten Niere geschaffen.