Immunregulatorische Funktionen humaner TCRáâ+ CD4-CD8- doppelt negativer T-Zellen

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Das vorliegende Projekt befasst sich mit einer im humanen System noch weitgehend unbekannten Population regulatorischer T (Treg) Zellen, den T-Zell-Rezeptor (TCR)¿ß¿+ CD3+CD4-CD8- doppeltnegativen (DN) T-Zellen. Im Mausmodell konnte gezeigt werden, dass Treg Zellen Peptid-MHC (pMHC)-Komplexe von antigenpräsentierenden Zellen (APC) akquirieren und auf der eigenen Zelloberfläche präsentieren können. Die Treg Zellen können anschließend mit Hilfe der akquirierten pMHC-Komplexe aktivierte antigen (Ag)-spezifische CD8+ T-Zellen über Fas-vermittelte Apoptose spezifisch eliminieren. Im Vergleich zu anderen Treg-Zellen ist diese Form der Suppression Ag-spezifisch. In kürzlich publizierten Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass humane TCR¿ß¿+ DN T-Zellen in einer sehr niedrigen Frequenz im peripheren Blut nachweisbar sind und ähnlich wie die murinen DN T-Zellen pMHC-Komplexe akquirieren können, die sie funktionell zur Suppression Ag-spezifischer CD8+ T-Zellen verwenden. In dem vorliegenden Projekt soll der Mechanismus der pMHCAufnahme durch DN T-Zellen, der die Grundlage für die regulatorische Funktion der DN TZellen darstellt, untersucht werden. Den zweiten Schwerpunkt des Projektes bildet die Analyse der Effektormechanismen von DN T-Zellen. Vieles deutet daraufhin, dass DN TZellen prinzipiell über zwei verschiedene Effektormoleküle agieren können: zum Einen über die akquirierten pMHC Moleküle zur Vermittlung von Suppression, zum Anderen über den TCR zur Ausübung einer klassischen T-Zell-vermittelten Zytotoxizität. Um diese duale Funktion zu entschlüsseln, sollen humane DN T-Zell-Klone mit bekannter TCR Spezifität aus dem peripheren Blut isoliert und charakterisiert, sowie deren Funktion mit CD8+ CTL mit gleicher Ag-Spezifität verglichen werden. Schließlich soll die Präsenz und Rolle humaner Ag-spezifischer DN T-Zellen in der allogenen Transplantation bzw. bei überschießenden Immunreaktionen (z.B. EBV-Infektion) untersucht werden. Langfristiges Ziel des Projektes ist die Entwicklung einer adoptiven Immuntherapie mit DN Treg-Zellen zur Behandlung bzw. Prävention von Abstoßungsreaktionen nach Transplantation.