Immunregulatorische Funktionen humaner TCRáâ+ CD4-CD8- doppelt negativer T-Zellen

人TCRαCD4-CD8双阴性T细胞的免疫调节功能

• 批准号: 28485429
• 负责人: Professor Dr. Andreas Mackensen
• 金额: --
• 依托单位: Medizinische Klinik 5 -Hämatologie und Internistische Onkologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Clinical Research Units
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2010-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/28485429?language=en
• 关键词: Immunregulatorische; Funktionen; humaner; TCR; CD4

Das vorliegende Projekt befasst sich mit einer im humanen System noch weitgehend unbekannten Population regulatorischer T (Treg) Zellen, den T-Zell-Rezeptor (TCR)¿ß¿+ CD3+CD4-CD8- doppeltnegativen (DN) T-Zellen. Im Mausmodell konnte gezeigt werden, dass Treg Zellen Peptid-MHC (pMHC)-Komplexe von antigenpräsentierenden Zellen (APC) akquirieren und auf der eigenen Zelloberfläche präsentieren können. Die Treg Zellen können anschließend mit Hilfe der akquirierten pMHC-Komplexe aktivierte antigen (Ag)-spezifische CD8+ T-Zellen über Fas-vermittelte Apoptose spezifisch eliminieren. Im Vergleich zu anderen Treg-Zellen ist diese Form der Suppression Ag-spezifisch. In kürzlich publizierten Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass humane TCR¿ß¿+ DN T-Zellen in einer sehr niedrigen Frequenz im peripheren Blut nachweisbar sind und ähnlich wie die murinen DN T-Zellen pMHC-Komplexe akquirieren können, die sie funktionell zur Suppression Ag-spezifischer CD8+ T-Zellen verwenden. In dem vorliegenden Projekt soll der Mechanismus der pMHCAufnahme durch DN T-Zellen, der die Grundlage für die regulatorische Funktion der DN TZellen darstellt, untersucht werden. Den zweiten Schwerpunkt des Projektes bildet die Analyse der Effektormechanismen von DN T-Zellen. Vieles deutet daraufhin, dass DN TZellen prinzipiell über zwei verschiedene Effektormoleküle agieren können: zum Einen über die akquirierten pMHC Moleküle zur Vermittlung von Suppression, zum Anderen über den TCR zur Ausübung einer klassischen T-Zell-vermittelten Zytotoxizität. Um diese duale Funktion zu entschlüsseln, sollen humane DN T-Zell-Klone mit bekannter TCR Spezifität aus dem peripheren Blut isoliert und charakterisiert, sowie deren Funktion mit CD8+ CTL mit gleicher Ag-Spezifität verglichen werden. Schließlich soll die Präsenz und Rolle humaner Ag-spezifischer DN T-Zellen in der allogenen Transplantation bzw. bei überschießenden Immunreaktionen (z.B. EBV-Infektion) untersucht werden. Langfristiges Ziel des Projektes ist die Entwicklung einer adoptiven Immuntherapie mit DN Treg-Zellen zur Behandlung bzw. Prävention von Abstoßungsreaktionen nach Transplantation.

该项目最好是在人类系统中引入一个未检测到的群体调节因子T（Treg）Zellen，即T-Zell-Rezeptor（TCR）+CD 3 + CD 4-CD 8-doppeltnegative（DN）T-Zellen。在Mausmodell的实验韦尔登，Treg Zellen Peptid-MHC（pMHC）-抗原诱导的Zellen（APC）复合物被激活并增强了固有的Zelloberfläche诱导的免疫应答。Treg Zellen通过使用pMHC-Komplexe激活抗原（Ag）-特异性CD 8 + T-Zellen特异性消除Fas-特异性Apoptose进行移植。在其他方面，Treg-Zellen是一种特殊的抑制形式。在我们的实验室中，将人源TCR + DN T-Zellen在外周血中的最低频率与小鼠DN T-Zellen pMHC-Komplexe一样激活，其功能是抑制特异性CD 8 + T-Zellen。在通过DN T-Zellen解决pMHCAufnahme机制的前一个项目中，了解DN TZellen的调节功能的基础知识，韦尔登。第二部分是对DN T-Zellen效应机理的分析。很多人都认为，DN TZellen的原理是两种不同的效应分子：一种是抑制pMHC分子的激活，另一种是抑制TCR的激活，这两种效应分子都是T-Zell-vermittelten Zytotoxizität的经典。在这种双重功能中，T-Zell-Klone具有更好的TCR特异性，具有更好的外周血淋巴细胞分离和特性，因此具有CD 8 + CTL和更好的Ag特异性韦尔登的功能。Schließlich soll die Präsenz und Rolle humaner Ag-specifischer DN T-Zellen in der allogenen Transplantation bzw. bei überteneßenden Immunreaktionen（z.B. EB病毒感染）可导致韦尔登。该项目的药物治疗是一种采用DN Treg-Zellen治疗的适应性免疫疗法。Prävention von Abstosungsreaktionen nach Transplantation.