Ryanodinrezeptor-Dysfunktion als Ursache von intrazellulärem Ca2+-Leck bei Herzinsuffizienz und Arrhythmien

Ryanodine 受体功能障碍是心力衰竭和心律失常中细胞内 Ca2 渗漏的原因

• 批准号: 28587081
• 负责人: Professor Dr. Stephan E. Lehnart
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Kardiologie und Pneumologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Clinical Research Units
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/28587081?language=en
• 关键词: Ryanodinrezeptor; Dysfunktion; als; Ursache; von

Herzinsuffizienz ist charakterisiert durch Pumpschwäche des Herzmuskels und häufiges Auftreten letaler Herzrhythmusstörungen. Neuere Befunde belegen eine Reduktion des SR Ca2+-Gehatts durch Undichtigkeit des kardialen Ca2+-Freisetzungskanais (Ryanodinrezepton RyR2), die zu chronischem Ca2+-Leck (Leak) führt. Ursache hierfür sind u.a. die RyR2-Hyperphosphorylierung durch die cAMP-abhängige Proteinkinase A (PKA) und eine maladaptive sympathoadrenerge Aktivierung. RyR2 PKA-Hyperphosphorylierung von 65 RyR2-Serin-2808 verursacht eine verminderte Bindung der stabilisierenden Calstabin2- Untereinheit und eine chronisch erhöhte Kanalaktivierung. Neue Daten belegen eine Unterbrechung negativer Feedback-Mechanismen durch verminderte Phosphodiesteraseand Phosphatase-Aktivitäten im RyR2-Proteinkomplex als Ursache der chronischen PKAHyperphosphorylierung bei der Herzinsuffizienz. Weiterhin versterben Patienten mit RyR2- Mutationen an Herzrhythmusstörungen, ausgelöst durch physiologische Aktivierung des sympathischen Nervensystems. Das Teitprojekt untersucht in genetischen Modellen den spezifischen Einfluss neuroendokriner Aktivierung, last-abhängiger Phosphorylierung und der experimentellen therapeutischen Substanz JTV-519 auf die Entwicklung der Pumpschwäche und des plötzlichen Herztodes.

Herzinfulizienz is charakterisiert duch Pumpschwäche des Herzmuskels and Häufiges Auftreten Letaler Herzomaromstörungen.Neuere Befunde Belegen eine Reduktion des SR Ca~(2+)-Gehatts Dh Undichtigkeit des Karial en Ca~(2+)-Freisetzungskanais(Ryanodinrezepton RyR2)，De zu时序化学Ca~(2+)-Leck(泄漏)füHRT。过度磷酸化蛋白激酶A(PKA)和非适应性交感肾上腺素能异常。RyR2 PKA-高磷脂von 65 RyR2-Serin-2808 Verursaht eine Verminderte Bindung der stablilisierenen Calstain2-Untereinheit and eine Timisisch erhöhte Kalaktivierung.新的数据来源：负反馈--磷酸二酯酶和磷酸酶的抗病机制--RyR2--蛋白复合体ALS Ursachen en en chen PKA Proteinkplex ALS Ursache der Timisischen PKA Protoinkylierung be be der der Herzinfulizienz.WEITERHIN VERSTERBEN Patienten MIT RyR2-Mutationen an Herzetromst Musstörungen，austelöst dch生理学：Aktivierung des symparischen Nervensystem.Das Teitprojekt untersuht in Genetischen modellen den Spezifischen Eifuss Neuendokriner Aktivierung，Last-ABHängier Phocorylierung and der Extreentellen Treateutischen Substanz JTV-519 auf die Entwickump der Pumpschwäche and des plötzlichen Herztodes.