シグナル感知エピゲノム酵素による世代を超えた環境適応機構の解明

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超高齢化社会を迎え、肥満を原因とする生活習慣病に加え、サルコペニアなどの加齢に伴う疾患が増えており、その対策は健康な寿命を延伸するために緊急な課題である。近年、中高年の生活習慣病のなりやすさ体質がすでに母親の栄養状態を介して胎児の期間に記憶されているというDevelopmental origins of health and disease（DOHaD）仮説が注目されているが分子機構の詳細は不明である。本研究では、「栄養環境を感知するヒストン脱メチル化酵素」JMJD1Aに着目し、世代を超えたエピゲノム制御機構を解明することを目的とする。本研究で得られる知見は、その分子基盤に基づく生活習慣病の予防・治療法を創出し、健康寿命の延伸による国民生活の質の向上に貢献する。ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの点変異によって酵素活性だけ阻害したマウス（Jmjd1a-H1122Yマウス）を作製し、表現型の解析をおこなった。Jmjd1a-H1122Yマウスは、肥満を呈し、ベージュ脂肪細胞特異的遺伝子発現の低下、脂肪組織における血管増生と神経支配の不全が認められた。組織特異的JMJD1A欠損マウスの解析では、POMC神経におけるJMJD1A欠損による摂餌量増加、体重増加、脂肪重量増加、エネルギー消費低下を明らかにした。さらに、前駆脂肪細胞特異的JMJD1A欠損マウスは、体重増加、脂肪重量増加、エネルギー消費低下、糖代謝異常を呈することを明らかにした。Jmjd1a flox/floxマウスとCdh5-Cre-ERTマウスを交配することで、誘導性にJMJD1Aを血管内皮細胞特異的に欠損させるマウスの系を確立した。さらに、脂肪細胞分化の系において、細胞外のグルコース依存的なヒストン脱メチル化を介して、糖代謝を制御する栄養感知エピゲノム酵素としてJMJD1Aを見出した。