シグナル感知エピゲノム酵素による世代を超えた環境適応機構の解明

通过信号传感表观基因组酶阐明跨代环境适应机制

基本信息

批准号：
21H04826
负责人：
酒井寿郎
金额：
$ 27.21万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-05 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

超高齢化社会を迎え、肥満を原因とする生活習慣病に加え、サルコペニアなどの加齢に伴う疾患が増えており、その対策は健康な寿命を延伸するために緊急な課題である。近年、中高年の生活習慣病のなりやすさ体質がすでに母親の栄養状態を介して胎児の期間に記憶されているというDevelopmental origins of health and disease（DOHaD）仮説が注目されているが分子機構の詳細は不明である。本研究では、「栄養環境を感知するヒストン脱メチル化酵素」JMJD1Aに着目し、世代を超えたエピゲノム制御機構を解明することを目的とする。本研究で得られる知見は、その分子基盤に基づく生活習慣病の予防・治療法を創出し、健康寿命の延伸による国民生活の質の向上に貢献する。ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの点変異によって酵素活性だけ阻害したマウス（Jmjd1a-H1122Yマウス）を作製し、表現型の解析をおこなった。Jmjd1a-H1122Yマウスは、肥満を呈し、ベージュ脂肪細胞特異的遺伝子発現の低下、脂肪組織における血管増生と神経支配の不全が認められた。組織特異的JMJD1A欠損マウスの解析では、POMC神経におけるJMJD1A欠損による摂餌量増加、体重増加、脂肪重量増加、エネルギー消費低下を明らかにした。さらに、前駆脂肪細胞特異的JMJD1A欠損マウスは、体重増加、脂肪重量増加、エネルギー消費低下、糖代謝異常を呈することを明らかにした。Jmjd1a flox/floxマウスとCdh5-Cre-ERTマウスを交配することで、誘導性にJMJD1Aを血管内皮細胞特異的に欠損させるマウスの系を確立した。さらに、脂肪細胞分化の系において、細胞外のグルコース依存的なヒストン脱メチル化を介して、糖代謝を制御する栄養感知エピゲノム酵素としてJMJD1Aを見出した。

在一个超老化的社会中，除了由肥胖引起的生活方式相关疾病外，与衰老有关的疾病（如肌肉减少症）也越来越多，解决这些问题的措施是延长健康预期寿命的紧急任务。近年来，健康与疾病（DOHAD）假设的发展起源引起了人们的关注，该假说指出，在胎儿的营养状况下，在胎儿期间已经记住了易于发展与生活方式相关的疾病的中年和老年人的构成，但分子机制的细节尚不清楚。这项研究的重点是JMJD1A，这是一种感知营养环境的组蛋白脱甲基酶，旨在阐明世代相传的表观基因组调节机制。这项研究中获得的发现将创建基于分子基础预防和治疗与生活方式相关疾病的方法，并通过扩大健康的预期寿命来改善国家生活质量。仅通过组蛋白脱甲基酶JMJD1A抑制酶活性的小鼠（JMJD1A-H1122Y小鼠）进行了抑制酶活性，并进行了表型分析。 JMJD1A-H1122Y小鼠表现出肥胖症，米色脂肪细胞特异性基因表达，血管生长和脂肪组织神经支配不足。分析组织特异性的JMJD1A缺陷小鼠发现食物摄入量增加，体重增加，脂肪体重增加以及由于POMC神经缺乏JMJD1A引起的能量消耗减少。此外，据透露，前脂肪细胞特异性的JMJD1A缺陷小鼠表现出体重增加，脂肪体重增加，能量消耗降低和异常葡萄糖代谢。通过将JMJD1A Flox/Flox小鼠与CDH5-CRE-ERT小鼠配对，建立了一种特别是在血管内皮细胞中诱导的JMJD1A缺乏的小鼠系统。此外，在脂肪细胞分化系统中，JMJD1A被发现为一种营养敏感的表观基因组学酶，可通过细胞外葡萄糖依赖性组蛋白脱甲基来调节葡萄糖代谢。

项目成果

期刊论文数量（37）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

環境ストレス感知機構とエピゲノム機構を介した肥満改善機構

环境应激感知机制和表观基因组机制介导的肥胖改善机制

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Takamatsu Koki;Tanaka Junichi;Katada Ryogo;Azuma Kotaro;Takakura Ikuko;Aota Keiko;Kamatani Takaaki;Shirota Tatsuo;Inoue Satoshi;Mishima Kenji;武部貴則;酒井寿郎
通讯作者：
酒井寿郎

Spatiotemporal dynamics of SETD5-containing NCoR-HDAC3 complex determines enhancer activation for adipogenesis.

含有 SETD5 的 NCoR-HDAC3 复合物的时空动力学决定了脂肪生成的增强子激活。

DOI：
10.21203/rs.3.rs-250361/v1
发表时间：
2021
期刊：
Nature Commun
影响因子：
0
作者：
Matsumura Y;Ito R;Yajima Y;Yamaguchi R;Tanaka T;Kawamura T;Magoori K;Abe Y;Uchida A;Yoneshiro T;Hirakawa H;Zhang J;Arai M;Yang C;Yang G;Takahashi H;Fujihashi H;Nakaki R;Yamamoto S;Ota S;Tsutsumi S;Inoue S;Kimura H;Wada Y;Kodama T
通讯作者：
Kodama T

エネルギー感知ヒストン脱メチル化酵素は脂肪細胞分化において脂肪蓄積のための糖代謝を促進する

能量感应组蛋白去甲基化酶促进脂肪细胞分化中脂肪积累的葡萄糖代谢