エピゲノム変化に伴う摂食中枢制御と肥満生活習慣病に関する研究

与表观基因组变化相关的中枢喂养控制和肥胖生活方式相关疾病的研究

• 批准号: 16F16725
• 负责人: 酒井 寿郎
• 金额: $ 0.7万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-07-27 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16F16725/
• 关键词: シグナル感知; 脱メチル化酵素; ベージュ脂肪細胞; エピゲノム変化; 慢性適応; ヒストン脱メチル化酵素; 摂食; メタボリックシンドローム; エピゲノム; エネルギー代謝

「ベージュ脂肪細胞」とよばれる第二の熱産生脂肪細胞の存在が近年明らかにされている。褐色脂肪細胞が特に新生児に多く存在するのに比べ、ベージュ脂肪細胞は寒さに適応していくために新たにつくられる「誘導型」の熱産生脂肪細胞である。先行研究で短期の寒冷刺激に伴いJMJD1A の 265 番目のセリン残基がリン酸化され、急性期の熱産生に必要な機能を獲得することを見出した（Nature Communications 2015）。今回、265 番目のセリン残基をリン酸化されないアラニン残基に置換した変異型 JMJD1A をもつマウスを作製し、寒さに対する適応を解析した。急激な寒冷刺激下では、変異体マウスは寒冷を感知できないため、通常のマウスと比べて顕著に体温が低下した。また長期の寒冷刺激下では、変異体マウスは寒冷刺激をエピゲノムに伝えることができないため、野生型マウスと比較して、脂肪燃焼、熱産生、そして白色脂肪組織のベージュ化が顕著に抑制され、寒冷への適応力が低下していることが明らかになった。今回の研究から、寒冷環境への適応のしくみについて、（1）恒温動物が寒さに直面すると、褐色脂肪組織のJMJD1Aが寒さを感知することで急速な熱産生を行い、（2）寒さが長期に持続すると白色脂肪組織のJMJD1Aが寒さをエピゲノムに伝え、脂肪を燃焼し熱を産生する「誘導型」のベージュ脂肪細胞を新たにつくる、ということがわかりました。また、白色脂肪組織のベージュ化では、寒さの感知によるJMJD1Aのリン酸化（第一段階）、ヒストン脱メチル化によるエピゲノムの変化（第二段階）、という機構を介して、「休止中」の脂肪燃焼と熱産生に関わる遺伝子を「活動中」にし、慢性的な寒さに適応することが初めて明らかとなった。

The existence of the second heat-producing adipocyte has changed in recent years. Brown fat cells are especially prone to newborn, but they are also prone to "induced" heat-producing fat cells. A preliminary study has shown that short-term cold stimulation is associated with the acidification of JMJD1A residues at position 265 and the acquisition of essential functions for acute thermogenesis (Nature Communications 2015). In this paper, 265 amino acid residues were isolated and replaced by JMJD1A. Under acute cold stimulation, the body temperature is lower than that of the cold sensation. Under long-term cold stimulation, different types of fatty acids are different from those under cold stimulation, fat burning, heat production, white adipose tissue transformation, inhibition, cold stress tolerance are different. The present study focuses on: (1) rapid heat generation in warm animals during cold weather;(2) induction of fat cells during cold weather;(3) rapid heat generation in brown subcutaneous fat;(4) rapid heat generation in white adipose tissue during cold weather;(5) rapid heat generation in cold weather;(6) rapid heat generation in brown subcutaneous fat;(7) rapid heat generation in white adipose tissue during cold weather;(8) rapid heat generation in fat cells during cold weather;(9) rapid heat generation in brown subcutaneous fat;(10) rapid heat generation in white adipose tissue during cold weather;(11) rapid heat generation in white adipose tissue during cold weather;(12) rapid heat generation in white adipose tissue during cold weather; and (13) rapid heat generation in fat cells during cold weather.ということがわかりました。JMJD1A acidification of white adipose tissue (first stage), demineralization of white adipose tissue (second stage), mechanism of white adipose tissue (second stage), fat combustion and heat generation in "rest", chronic cold sensation in "activity" and "early stage".

项目成果

寒冷刺激による翻訳後修飾とエピゲノム変化による脂肪細胞のベージュ化機構

翻译后修饰诱导米色脂肪细胞的机制及冷刺激诱导的表观基因组变化

• 发表时间: 2017
• 作者: 酒井寿郎;阿部陽平;藤原庸右;高橋宙大;児玉龍彦;油谷浩幸;松村欣宏;稲垣毅
• 通讯作者: 稲垣毅

Transcriptional and epigenetic control of brown and beige adipose cell fate and function.

• DOI: 10.1038/nrm.2016.62
• 发表时间: 2016-08
• 期刊: Nature reviews. Molecular cell biology
• 作者: Inagaki T;Sakai J;Kajimura S
• 通讯作者: Kajimura S

Degradation of human Lipin-1 by BTRC E3 ubiquitin ligase

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.04.159
• 发表时间: 2017-06-17
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Ishimoto, Kenji;Hayase, Ayaka;Doi, Takefumi
• 通讯作者: Doi, Takefumi

KDM3A coordinates actin dynamics with intraflagellar transport to regulate cilia stability.

• DOI: 10.1083/jcb.201607032
• 发表时间: 2017-04-03
• 期刊: The Journal of cell biology
• 作者: Yeyati PL;Schiller R;Mali G;Kasioulis I;Kawamura A;Adams IR;Playfoot C;Gilbert N;van Heyningen V;Wills J;von Kriegsheim A;Finch A;Sakai J;Schofield CJ;Jackson IJ;Mill P
• 通讯作者: Mill P

ヒストン脱メチル化酵素による脂肪細胞の熱産生機構と糖代謝制御機構

组蛋白去甲基化酶对脂肪细胞的产热机制及糖代谢调控机制

• 发表时间: 2018
• 作者: ○Yuya Nakatsuji;Yusuke Kobayashi;Yoshiji Takemoto;塩崎ゆかり;酒井寿郎
• 通讯作者: 酒井寿郎