モジュールタンパク質の時空間的インタープレイによるエンハンサー活性化機構の解明

生活習慣病の予防と病態解明は大きな課題であり、その発症において脂肪細胞の機能破綻によるメカニズムが注目されている。脂肪組織では、過栄養環境では脂肪を蓄える白色脂肪細胞が、寒冷環境では脂肪を燃焼するベージュ脂肪細胞が誘導され、代謝制御に寄与する。細胞種特異的な遺伝子発現は、遺伝子座から離れたエンハンサーの状態によって制御される。エンハンサーの状態はヒストン修飾によって前準備、準備そして活性化状態に分けられる。本研究では、環境を感知し、エンハンサー状態をスイッチさせる分子を同定し、その機能的タンパク質複合体（モジュール）を介した時空間的な細胞運命決定機構を明らかにすることを目的とする。エンハンサーに特徴的なヒストン修飾であるH3K4me1, H3K27acのChIP-seq解析を行い、ゲノムワイドなクロマチン相互作用データ（HiC）を参照し、脂肪細胞に特異的なエンハンサーを同定した。3T3-L1前駆脂肪細胞のデータベースから見出したヒストンメチル化酵素活性（SET）ドメインを有するSETD5に着目し、脂肪細胞分化に及ぼす影響を解析した。ドメイン欠失体の解析から、SETD5はSETドメインを介さずに、エンハンサーの状態を制御し、脂肪細胞分化を抑制することを見出した。SETD5のプロテオミクス解析から、エンハンサー状態を制御する新規モジュール（転写コリプレッサー複合体）を同定した。この転写コリプレッサー複合体は、脂肪細胞特異的遺伝子（PpargとCebpa）のエンハンサーのヒストンアセチル化を抑制することを見出した。転写コリプレッサー複合体形成とエンハンサー状態は、SETD5に存在する特徴的なドメインによって制御されることを明らかにした。

生活習慣病の予防と病態解明は大きな課題であり、その発症において脂肪細胞の機能破綻によるメカニズムが注目されている。脂肪組織では、過栄養環境では脂肪を蓄える白色脂肪細胞が、寒冷環境では脂肪を燃焼するベージュ脂肪細胞が誘導され、代謝制御に寄与する。細胞種特異的な遺伝子発現は、遺伝子座から離れたエンハンサーの状態によって制御される。エンハンサーの状態はヒストン修飾によって前準備、準備そして活性化状態に分けられる。本研究では、環境を感知し、エンハンサー状態をスイッチさせる分子を同定し、その機能的タンパク質複合体（モジュール）を介した時空間的な細胞運命決定機構を明らかにすることを目的とする。エンハンサーに特徴的なヒストン修飾であるH3K4me1, H3K27acのChIP-seq解析を行い、ゲノムワイドなクロマチン相互作用データ（HiC）を参照し、脂肪細胞に特異的なエンハンサーを同定した。3T3-L1前駆脂肪細胞のデータベースから見出したヒストンメチル化酵素活性（SET）ドメインを有するSETD5に着目し、脂肪細胞分化に及ぼす影響を解析した。ドメイン欠失体の解析から、SETD5はSETドメインを介さずに、エンハンサーの状態を制御し、脂肪細胞分化を抑制することを見出した。SETD5のプロテオミクス解析から、エンハンサー状態を制御する新規モジュール（転写コリプレッサー複合体）を同定した。この転写コリプレッサー複合体は、脂肪細胞特異的遺伝子（PpargとCebpa）のエンハンサーのヒストンアセチル化を抑制することを見出した。転写コリプレッサー複合体形成とエンハンサー状態は、SETD5に存在する特徴的なドメインによって制御されることを明らかにした。