Wntシグナルと成長期マウスでの脂肪細胞老化との関連

Wnt 信号传导与生长小鼠脂肪细胞衰老的关联

基本信息

批准号：
16046208
负责人：
酒井寿郎
金额：
$ 3.71万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16046208/
关键词：
Kruppel-like factorKLF15 PPARδ Acetyl-CoA synthetase Very low-density lipoprotein TNF PAI-1 Adiponectin Kruppel-like factor KLF 15 very low-density lipoprotein

项目摘要

ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体δ(PPARδ)はリガンド依存的に転写を制御する核内受容体の一つである.我々はPPARδが骨格筋の脂肪酸代謝を調節する因子の一つであることを報告した(PNAS,100,229-234,2003).選択的PPARδアゴニストGW501516(GW)の投与により,ミトコンドリアの増生,脂肪酸β酸化および代謝速度の亢進,骨格筋における顕著な脂肪滴蓄積の減少が認められ,高脂肪食(HFD)負荷によって惹起される肥満およびインスリン抵抗性を改善することを明らかにした.GWは骨格筋および肝臓において脂肪酸輸送,脂肪酸β酸化および呼吸鎖に関与する遺伝子群を誘導した.一方,普通食負荷したマウスのWATの遺伝子発現には影響を及ぼさないが,GWはHFDによって惹起されるTNFαおよびPAI-1の遺伝子発現増加を抑制した.さらに,HFD負荷したマウスの肝,骨格筋およびWATではインスリンによるPI-3キナーゼの活性化が顕著に低下していたが,GW投与群では有意な改善が認められた.以上のことより,GWは長期投与において持続的な抗肥満および抗糖尿病活性を有することが示唆された. PPARδアゴニストのインスリン感受性改善効果の一部は,肝や骨格筋での脂質蓄積抑制や脂肪細胞の肥大化を抑制し,PI-3キナーゼ介在性の糖取り込みやアディポサイトカイン産生を改善することによって発揮されていると考えられた.Oikeらとの共同研究で血管新生液性因子angiopoietin-related growth factorが抗肥満効果としてPPARδを介することを示した。また、私たちは転写因子Kruppel-like factor KLF15が絶食時に誘導されATPを合成するアセチル-CoA合成酵素プロモーター活性を調節することを明らかにした。KLF15は脂肪細胞の分化に関与する転写因子としても知られている。

过氧化物酶体增殖的药物激活受体δ（PPARδ）是以配体依赖性方式调节转录的核受体之一。我们报告说，PPARδ是调节骨骼肌中脂肪酸代谢的因素之一（PNAS，100，229-234，2003）。我们发现，选择性PPARδ激动剂GW501516（GW）的给药表明，线粒体生长，脂肪酸β氧化和代谢率增加，以及骨骼肌中脂质滴累积的显着降低，改善了肥胖症和高脂饮食（HFD）载荷诱导的肥胖症和胰岛素抵抗。 GW诱导了一组参与脂肪酸转运，脂肪酸β氧化和骨骼肌肉和肝脏中的呼吸链的基因。另一方面，它不影响正常饮食量的小鼠WAT的基因表达，但GW抑制了HFD诱导的TNFα和PAI-1基因表达的增加。此外，尽管胰岛素对PI-3激酶的激活显着降低了HFD负载的小鼠的骨骼肌肉和WAT，但在用GW治疗的组中观察到了显着改善。这些结果表明，GW在长期给药期间具有抗肥胖和抗糖尿病活性。人们认为，通过抑制脂质积累和脂肪细胞肥大，肝脏和骨骼肌的脂肪细胞肥大以及改善PI-3激酶介导的糖介质摄取和脂肪细胞因子的产生，可以使PPARδ激动剂改善胰岛素敏感性的一部分作用。在与Oike等人的联合研究中，介导的抗肥胖效应介导的血管生成素相关生长因子是PPARδ。我们还透露，转录因子Kruppel样因子KLF15调节在禁食和合成ATP期间诱导的乙酰-COA合酶活性。 KLF15也被称为参与脂肪细胞分化的转录因子。