ミトコンドリアが制御する心組織恒常性維持機構解明と心疾患治療への応用

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我々は、本研究の準備研究の成果として、心臓に豊富に発現する新規lncRNA Carenの発現量が、心不全発症につながる加齢や高血圧などの圧負荷によるストレスによって減少することを明らかにした。さらに、Carenが心保護作用を有し、心機能恒常性維持に重要な役割を果たしていることを明らかにした。Carenによる心保護作用メカニズムとして、ミトコンドリア生合成を促進するTFAMの発現を増加させることでミトコンドリア生合成を促進し、活性酸素種の産生を増やすことなく心筋細胞におけるエネルギー産生を増強させること、心不全の発症・進展に寄与するDNA損傷応答経路活性化の鍵となるATMの活性化を促進するHint1の翻訳を阻害することで、心筋細胞におけるDNA損傷応答活性化を抑制することを解明した。以上より、加齢や圧負荷ストレスによって心筋細胞におけるCarenの発現量が低下することで、Carenによる心保護作用が減弱し、心筋細胞におけるミトコンドリアエネルギー代謝機能低下やDNA損傷応答活性化が促進され、心不全の発症・進展につながることが明らかとなった。また、マウスにおいて、大動脈縮窄（TAC）による圧負荷や運動負荷を与えた場合、いずれの場合も心筋細胞は肥大化するが、圧負荷による心筋細胞肥大は心線維化を伴い心機能低下（心不全）に繋がるのに対し、運動負荷による心筋細胞肥大では心線維化は認めず心機能低下には至らないことを確認した。また、運動負荷肥大心筋細胞では、ミトコンドリアの形態に影響は認められなかったが、圧負荷肥大心筋細胞では、クリステ構造の異常が認められることを見出した。さらに、運動負荷肥大心筋細胞では、ミトコンドリア生合成や呼吸機能の亢進を認めるが、逆に圧負荷肥大心筋細胞では低下することを見出した。