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好酸球分化の決定に関与する遺伝子の探索

寻找参与决定嗜酸性粒细胞分化的基因

基本信息

批准号：
11162219
负责人：
尾池雄一
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

血球分化に関与する遺伝子の探索を目的に遺伝子トラップ法を行い、CREB-binding protein(CBP)変異マウスを作製した。CBPは多くの転写因子のコアクチベーターとして転写制御機能に関与し、赤血球系転写因子GATA-1、EKLF、NF-E2、c-Myb、AML-1遺伝子と結合すること、EKLFやGATA-1自身をアセチル化しその転写活性を促進することが報告されており、造血における重要な機能が示唆されている。ホモ接合体は、1次造血障害及び血管網形成不全を示し胎生10.5日までに全例死亡した。卵黄嚢造血は前駆細胞レベルの障害(コロニー形成能は赤血球系細胞で対照の22%、顆粒球、マクロファージ系細胞で69%に低下)が示唆された。また、胎生致死のため、2次造血能及び血管網形成能をOP9細胞上での傍大動脈臓側中胚葉(P-Sp)器官培養法を用いて検討した。ホモ接合体由来P-Sp培養系では血管床形成、血管網形成とも全く認められず障害されていた。また、培養液中の浮遊血液細胞の赤血球系コロニー形成は完全に抑制され、顆粒球、マクロファージ系コロニー形成は20%に低下しており2次造血においてもCBPが関与していることが示唆された。しかし、VEGF165の投与によりin vitroでの血管床形成、血管網形成は軽度回復し、この培養液中の浮遊血球細胞を用いてのコロニーアッセイにおいて赤血球系コロニー形成は軽度回復した。このことは、造血における微小環境としての血管内皮の重要性を支持するものと考えた。以上よりCBPは1次及び2次造血において血球分化、特に赤血球系分化における前駆細胞の増殖、血管内皮細胞においては特に血管芽細胞の増殖・分化を制御していることを明らかにした。

The aim of this study is to investigate the role of CREB-binding protein(CBP) in the differentiation of blood cells. CBP has been reported to be involved in the regulatory function of multiple transcription factors, including erythroid transcription factors GATA-1, EKLF, NF-E2, c-Myb, AML-1, and their binding to GATA-1, EKLF, and GATA-1. All cases died at 10.5 days after birth due to primary hematopoietic impairment and incomplete vascular network formation. The damage of vitelline hematopoietic cells (22% of erythroid cells, 69% of granulocytes and erythroid cells) was observed. The para-aortic mesoembryonic leaf (P-Sp) organ culture method on OP9 cells was used to investigate the effects of fetal death, secondary hematopoiesis and vascular network formation P-Sp culture system was used for the formation of vascular bed and vascular network. In addition, the formation of erythroid cells in the culture medium was completely inhibited, while the formation of granulocytes and erythroid cells was decreased by 20%. The vascular bed formation and vascular network formation in vitro after administration of VEGF and VEGF165 were restored to normal, and the erythrocyte formation in culture medium was restored to normal. The importance of vascular endothelium in the microenvironment of hematopoiesis and hematopoiesis is supported by this study. The above CBP is divided into primary and secondary hematopoiesis, erythroid differentiation, proliferation of pre-mature cells, vascular endothelial cells, proliferation of vascular buds, and differentiation.