The role of post-proteolytic aminopeptidases in skeletal muscle homeostasis

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1.培養筋芽細胞C2C12の増殖時および分化誘導時における各種アミノペプチダーゼと関連する筋芽細胞増殖および分化に関連する転写調節因子の網羅的解析をまとめた。アラニンアミノペプチダーゼおよびピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼが筋芽細胞の円滑な分化や形態形成に必要である一方、ロイシンアミノペプチダーゼは筋芽細胞の分化を抑制していることが明らかになった。着目した3つのアミノペプチダーゼはプロテアソームの活動と連動して転写が亢進し酵素タンパクが誘導される。これらのアミノペプチダーゼが分解されたオリゴペプチドのプロファイルにより柔軟に筋芽細胞の運命決定を行っていることが示唆された。LAP3に着目した成果をまとめた原著論文を国際誌に投稿中である(長名・永富・村山)。2.昨年度作出したLAP3ノックアウトマウス(LAP3KO)は第5世代まで繁殖させることに成功した。LAP3は骨格筋以外の臓器においても発現が低下しているが、表現型への影響を検討中である。LAP3KOの雌性マウスは個体の成長が遅く、特に体重当の筋重量で評価すると腓腹筋の成長が進まないことがわかった。各臓器重量はKOで小さい傾向にあったが、体重当の臓器重量にKOおよび野生型との統計的に有意な差はみられなかった。また雄性マウスでは筋特異的な成長遅延は認められなかった。雌性KOマウスではユビキチンプロテアソーム経路構成要素の発現が野生型に比べ低下しており、LAP3が骨格筋の適切なタンパク分解に寄与している可能性が示唆されている(長名・鈴木)。3.細胞内ライブイメージングでは、LAP3がダイナミックな細胞内局在変化を起こしていることも明らかになっており、現在局在に関連する調節経路の同定を行っている(神崎)。4. プロテアソームで分解されたタンパク質由来のアミノ酸が新規タンパク質合成にほとんど利用されていないことを明らかにした結果をまとめた論文を国際誌に投稿して採択・掲載された(BBRC)。