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Exploration of a common pathological basis between cancer and cardiovascular diseases from the aspect of vascular endothelial cells

从血管内皮细胞角度探讨癌症与心血管疾病共同的病理基础

基本信息

批准号：
21J13324
负责人：
積田卓也
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-28 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J13324/
关键词：
腫瘍血管内皮細胞酸化LDL 好中球がん微小環境転移

项目摘要

先進国の２大死因「がんと循環器疾患」の克服は超高齢化社会の喫緊の課題である。この2疾患の発症には相互に関連があることが疫学調査を中心に報告されており、両疾患の同時予防法／治療法開発のためにもその共通分子病態の理解が求められている。申請者はこれまでの研究において、循環器疾患発症の重要リスク因子である酸化LDL受容体LOX-1が高転移性腫瘍内部の血管にも高発現していることを見出していたが、興味深いことに高転移性腫瘍組織中にはLOX-1のリガンドのひとつである酸化LDLのもととなるLDLの強力な保持能を持つ分子Biglycanが豊富に存在していたことから、腫瘍微小環境中のLOX-1-酸化LDL経路ががんの転移にも重要な役割を担っている可能性を着想した。免疫組織学的解析により、高転移性腫瘍組織中には低転移性腫瘍組織と比べて酸化LDLが豊富に存在しており、その近傍には活性化した好中球が豊富に存在していたことから、酸化LDL形成に好中球が重要な役割を担っていることが示唆された。また、トランスウェルにより血管内皮細胞に対する好中球遊走を評価すると、LOX-1発現依存的に遊走亢進が観察されたことから、腫瘍組織中への好中球浸潤には腫瘍血管内皮細胞が発現するLOX-1が関与している可能性が示唆された。更に、shRNAを用いたLOX-1阻害実験により、血管内皮細胞を含むがん間質のLOX-1阻害ががんの転移を抑制することが示唆された。以上の結果から、腫瘍血管内皮細胞における酸化LDL／LOX-1軸が好中球の誘引を介して高転移性の腫瘍微小環境形成につながっている可能性が示唆された。今後の詳細な解析と臨床検体を用いたトランスレーショナル研究の推進が望まれる。

The two major causes of death in advanced countries are "circulation disease" and how to overcome the problem of stress in ultra-high-level society. The development of these diseases is interrelated, and the development of prevention and treatment of these diseases is related to the understanding of common molecular diseases. Applicants responded to this study by finding that LOX-1, an acidified LDL receptor, is highly present in blood vessels within highly migratory tumors and is an important factor in the development of circulatory disorders. LOX-1-Acidified LDL Pathway in Microenvironment Immunohistologic analysis showed that there was a high abundance of acidified LDL in highly migratory tumor tissues, and a high abundance of activated LDL in the vicinity. The possibility of LOX-1 involvement in vascular endothelial cell expression was also suggested. In addition, shRNA is used to inhibit LOX-1 in vascular endothelial cells, which can inhibit the migration of LOX-1 in stroma. The above results indicate that the possibility of the formation of hypertrophic microenvironment in tumor vascular endothelial cells may be mediated by the induction of LDL/LOX-1 axis. It is hoped that the detailed analysis and clinical application of the new drug will be promoted in the future.