Exploration of a common pathological basis between cancer and cardiovascular diseases from the aspect of vascular endothelial cells

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先進国の２大死因「がんと循環器疾患」の克服は超高齢化社会の喫緊の課題である。この2疾患の発症には相互に関連があることが疫学調査を中心に報告されており、両疾患の同時予防法／治療法開発のためにもその共通分子病態の理解が求められている。申請者はこれまでの研究において、循環器疾患発症の重要リスク因子である酸化LDL受容体LOX-1が高転移性腫瘍内部の血管にも高発現していることを見出していたが、興味深いことに高転移性腫瘍組織中にはLOX-1のリガンドのひとつである酸化LDLのもととなるLDLの強力な保持能を持つ分子Biglycanが豊富に存在していたことから、腫瘍微小環境中のLOX-1-酸化LDL経路ががんの転移にも重要な役割を担っている可能性を着想した。免疫組織学的解析により、高転移性腫瘍組織中には低転移性腫瘍組織と比べて酸化LDLが豊富に存在しており、その近傍には活性化した好中球が豊富に存在していたことから、酸化LDL形成に好中球が重要な役割を担っていることが示唆された。また、トランスウェルにより血管内皮細胞に対する好中球遊走を評価すると、LOX-1発現依存的に遊走亢進が観察されたことから、腫瘍組織中への好中球浸潤には腫瘍血管内皮細胞が発現するLOX-1が関与している可能性が示唆された。更に、shRNAを用いたLOX-1阻害実験により、血管内皮細胞を含むがん間質のLOX-1阻害ががんの転移を抑制することが示唆された。以上の結果から、腫瘍血管内皮細胞における酸化LDL／LOX-1軸が好中球の誘引を介して高転移性の腫瘍微小環境形成につながっている可能性が示唆された。今後の詳細な解析と臨床検体を用いたトランスレーショナル研究の推進が望まれる。