Regulation und Funktion von 4-1BB in Mycobacterium paratubercolosis-infizierten Makrophagen

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Mycobacterium avium Subspezies paratuberculosis (MAP) verursacht die Paratuberkulose, eine unheilbare, chronische Enteritis der Wiederkäuer. Das pathologisch anatomische Bild der bei der Paratuberkulose betroffenen Darmabschnitte ähnelt sehr dem des Morbus Crohn des Menschen. Durch den zunehmenden Nachweis von MAP im Gewebe von Crohn Patienten wird daher auch vermehrt eine Rolle von MAP in der Pathogenese dieser Erkrankung diskutiert. Das intrazelluläre Überleben der Erreger in Makrophagen gilt als gesicherter zentraler Mechanismus der relativ unbekannten Pathogenese der Paratuberkulose. In RNA Mikroarray Analysen zur Identifizierung von Persistenzmechanismen von MAP in murinen Makrophagen konnte in Vorarbeiten nachgewiesen werden, dass die mRNA des 4-1BB Gens, einem Mitglied der TNF( Rezeptorfamilie, als einziges von über 100 untersuchten Genen nach 24 h in MAP-infizierten Makrophagen höher exprimiert war als in Makrophagen, die mit Lipopolysaccharid (LPS), einem starkem bakteriellen Makrophagenaktivator, stimuliert worden waren. 4-1BB wird hauptsächlich von aktivierten T-Zellen exprimiert und seine Interaktion mit seinem auf antigenpräsentierenden Zellen exprimierten Liganden 4-1BBL trägt zur Aufrechterhaltung chronisch entzündlicher Prozesse bei. Interessanterweise konnte kürzlich gezeigt werden, dass 4-1BB in Zellen entzündlich veränderter Darmabschnitte von Morbus Crohn Patienten verstärkt exprimiert wird. Daher soll im vorliegenden Projekt die Regulation und Funktion von 4-1BB in MAP-infizierten Makrophagen näher charakterisiert werden.