Die Bedeutung des FOXO3 für die neuronale Entwicklung, Alterung und Degeneration

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Die Arbeiten der letzten Jahre in unterschiedlichen Modellorganismen haben eindeutig belegt, dass spezifische Signaltransduktionswege und von diesen regulierte Transkriptionsfaktoren entscheidend den Seneszenzprozess kontrollieren. Im Vordergrund dieser Untersuchungen stand dabei der durch Insulin induzierte Signalweg, der zur Aktivierung der Proteinkinase B und schließlich Beeinflussung der Aktivität der FOXO Transkriptionsfaktoren führt. Eine weitere, mit diesem System auf mehreren Ebenen interagierende Signaltransduktionskaskade ist die der IKK/NF-¿B Aktivierung. Im hier vorgeschlagenen Projekt soll die spezifische Funktion dieser Signalwege beziehungsweise der dadurch regulierten Transkriptionsfaktoren für die neuronale Degeneration und Lebenserwartung untersucht werden. Um unerwünschte Effekte der Manipulation dieser Systeme in der Entwicklung auszuschließen, werden wir ein bereits gut etabliertes konditionales Expressionssystem verwenden, mit dessen Hilfe wir sowohl konstitutiv aktive als auch dominant negative Komponenten der Signalwege Neuronen-spezifisch in transgenen Mäusen exprimieren. Konsequenzen für das Überleben der Neuronen nach unterschiedlichen neurotoxischen sowie genetisch induzierten neurodegenerativen Läsionen werden analysiert.