Koordination der Klinischen Forschungsgruppe 142

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Alterung betrifft verschiedene Organe (Organsysteme) mit Funktionsverlust, Morbidität und erhöhter Mortalität. Alterungsvorgänge werden vermutlich durch das Zusammenspiel von genetischen (intrinsischen) und extrinsischen Faktoren organspezifisch reguliert. Übergeordnetes Ziel der geplanten Klinischen Forschergruppe ist es, die molekularen Wirkmechanismen der zellulären Alterung und deren Bedeutung in der komplexen in vivo Situation verschiedener Organe näher zu charakterisieren, und darauf aufbauend, präventive und therapeutische Ansätze zu entwickeln, die ein ¿gesundes Altern¿ ermöglichen. Die gebündelte konzeptionelle und methodische Expertise der Klinischen Forschergruppe soll genutzt werden, um Alterungsvorgänge an Organsystemen zu untersuchen, die übergeordnet sind (Immunsystem), Schrittmacherfunktion für die gesamtorganismische Alterung (zentrales Nervensystem) oder Modellcharakter für Alterungsvorgänge des Bindegewebes (Haut) haben. Projektübergreifend soll die Hypothese überprüft werden, ob oxidativer Stress mit mitochondrialen- und nukleären DNA-Schäden, veränderter Signaltransduktion, Zell-Zell-Kommunikation und Genexpression verschiedener vermutlich evolutionär konservierter Gerontogene (SIRT1, FOXO3, SOD2) bei intrinsischen und extrinsischen Alterungsvor-gängen des Immunsystems, des zentralen Nervensystems und des Bindegewebes von Bedeutung ist. Dieser zentralen Fragestellung soll mit in vitro- und in vivo-Systemen nachgegangen werden wie konditionalen transgenen Mausmodellen mit Defizienz oder Überexpression von antioxidativen Enzymen, DNA-Reparaturenzymen, Proteinen der alterungsrelevanten Insulin-, NF-¿B- und FOXO1/3- abhängigen Signalwege, Zellen und Biopsien von Patienten mit frühzeitigen Alterungssyndromen und Langlebigen, vergleichender genomischer Hybridisierung, Mikroarray- und Bioinformatik Technologien, Anwendung von in vitro rekonstituierten Transkriptionssystemen, funktioneller Proteomanalyse, Methoden zur Analyse von mitochondrialen Funktionen, und DNA-Schäden, Techniken zur Charakterisierung der Thymusinvolution, sowie Vakzinierungsstrategien. Dieses Vorgehen wird es ermöglichen, Mechanismen der altersbedingten Veränderungen des Immunsystems mit gehäuftem Auftreten von Infektionserkrankungen, Autoimmunerkran-kungen, Degeneration von Neuronen des ZNS und altersbedingten Bindegewebeveränderun-gen mit Wundheilungsstörungen, Osteoporose, Arthrose und Arteriosklerose besser verstehen zu lernen. Die Entwicklung von antioxidativen Strategien und Mimetika von Schlüssel-proteinen alterungsverzögender Signalwege, aber auch von Vakzinierungsprotokollen soll einen kausal orientierten Beitrag zu einem ¿gesunden Älterwerden¿ ermöglichen.