Schutz und Reparatur der UV-induzierten Schädigung des dermalen Bindegewebes

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Im Fortsetzungsantrag wird den molekularen Grundlagen der Beobachtung nachgegangen, daß durch PUVA-Behandlung generierte reaktive Sauerstoffspezies (ROS) humane dermale Fibroblasten in vitro in die replikative Seneszenz mit Ausprägung verschiedener Seneszenz-Kriterien umschalten. Es wird untersucht, welche Bedeutung diesen molekularen Mechanismen bei der extrinsischen Alterung der Haut in vivo zukommt. Im Mittelpunkt der in vitroUntersuchungen steht die Charakterisierung von Struktur und Funktion der nach PUVA-Behandlung von Hautfibroblasten differentiell exprimierten Gene. Eine kausale Bedeutung für den Umschaltprozeß soll durch die Modulation der Expression dieser Gene mittels Transfektion der Fibroblasten mit adenoviralen Vektorkonstrukten geprüft werden. Mit Hilfe einer transgenen Maus mit zusätzlicher Expression der PhospholipidhydroperoxidGlutathionperoxidase, einem zentralen detoxifizierenden Schutzenzym, und einer Maus mit gewebespezifischer Defizienz dieses Enzyms wird in vivo die Rolle des antioxidativen Enzymsystems als Schutz vor ROS und die Bedeutung der in vitro charakterisierten Gene analysiert. Diese Kombination aus in vitro- und in vivo-Modellen wird Einblicke in die molekularen Schädigungs- und Schutzmechanismen erlauben, die bei der extrinsischen Hautalterung wirksam sind. Sie soll darüber hinaus zur Entwicklung präventiver und therapeutischer Strategien und Weiterentwicklung der Photodermatologie beitragen.