大脳皮質の構築が異常の原因となる自閉症発症の分子機構の解明

阐明导致大脑皮层结构异常的自闭症发病的分子机制。

基本信息

批准号：
21K06272
负责人：
梅村真理子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo University of Pharmacy and Life Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

自閉症スペクトラム障害は、社会性行動の障害やこだわり行動を特性とした神経発達障害の一つである。自閉症発症の原因の一つとして、大脳皮質の構築が異常になることが報告されている。本研究では、大脳皮質の構築が異常の原因となる自閉症の発症の分子機構を明らかにすることを目的として研究を行う。具体的には、自閉症様行動異常を示すマウス（転写因子ATF5の欠損マウス）を用いて、大脳皮質の発達過程の異常を明らかにする。またATF5欠損によって引き起こされる大脳皮質の発達異常の分子機構を明らかにする。昨年度までに、胎仔期のATF5欠損マウスの大脳皮質は、発達不良であることが見出された。特に、脳室帯/脳室下帯に局在する神経前駆細胞の密度が減少していた。そこで、本年度は、胎仔期の大脳皮質におけるATF5の標的因子を同定し、ATF5が関与する大脳皮質発達の分子機構を明らかにすることを試みた。胎仔期のATF5欠損マウスの大脳皮質よりTotal RNAを抽出し、RNAシークエンス解析を行った。野生型マウスに比べて、ATF5欠損マウスにおいて、発現が増減している因子が多数同定された。特に、ストレス応答、エピジェネティックな遺伝子発現制御、胎仔期の組織形成に関与する因子が同定された。一方で、自閉症様行動を示すモデルマウスにおいて、シナプス機能の異常が見出されている。シナプスは、神経細胞同士のつなぎ目の部分で、神経細胞の連絡に重要である。シナプスは、樹状突起のスパイン（棘）上に形成されることから、樹状突起やスパインの形態を解析した。ATF5の発現が抑制された初代培養細胞では、樹状突起の形態が変化していることがわかった。一方で、スパイン形態は、その成熟過程において形態を変化させるが、ATF5の発現を抑制した初代培養細胞では、スパイン形態の分布が野生型に比べて、変化していることが見出された。

自闭症谱系障碍是以社会行为障碍和特定行为为特征的神经发育障碍之一。自闭症的原因之一是报道了大脑皮层的异常构造。这项研究旨在阐明自闭症发作的分子机制，这会导致大脑皮层构造的异常。具体而言，使用表现出自闭症样行为异常的小鼠（转录因子ATF5中缺乏自闭症）的小鼠，揭示了大脑皮层发育过程中的异常。它还揭示了由ATF5缺乏引起的脑皮质发育异常的分子机制。到去年，发现在胎儿阶段的ATF5缺乏小鼠的大脑皮层发育不良。特别是，降低了位于心室区域/室室下区域的神经祖细胞的密度。因此，今年我们试图鉴定胎儿脑皮质中ATF5的靶因素，并阐明涉及ATF5的大脑皮质发育的分子机制。从胎儿的ATF5缺陷小鼠的大脑皮层中提取总RNA，并进行了RNA测序。与野生型小鼠相比，在ATF5缺陷型小鼠中发现了许多表达增加或降低的因素。特别是，已经确定了涉及压力反应，表观遗传基因表达调节和胎儿组织形成的因素。另一方面，在显示自闭症样行为的小鼠模型中发现了突触功能的异常。突触是神经元之间的关节，对于神经元之间的通信很重要。由于在树突的刺上形成了突触，因此我们分析了树突和脊柱形态。发现在抑制ATF5表达的原代细胞中，树突形态改变了。另一方面，脊柱形态在其成熟过程中发生了变化，但发现与野生型相比，抑制ATF5表达的原代培养细胞中脊柱形态的分布发生了变化。