システマチックアプローチによるMonogenic diabetes発症機序の解明

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原因遺伝子不明のMODYの遺伝素因の解明を目的として、従来の候補遺伝子に的を絞ったパネル解析とは異なり、全エクソーム解析を用いた網羅的解析を行っている。これまでに単一遺伝子異常による糖尿病が疑われる患者パネルから、原因遺伝子が未同定の患者計72例を対象としてNovaSec6000を用いた全エクソーム解析を行ってきた。アウトプットデータのアノテーションに関しては、一般集団における頻度＜0.02のバリアントを選択し、ClinVarデータベースやACMG/AMP guidelineによって病原性を判定した。さらに隠れマルコフモデルによるXHMMアルゴリズムにより遺伝子欠失のスクリーニングを行い、MLPAで確認した。VUSについてはヒト細胞を用いたレポーターアッセイを行い、バリアント機能を検討した。これまでの結果では、72例中20名においてMODY遺伝子内に存在する病原性意義が不明なバリアントを20種類検出した。これらの一部については機能解析を実施し、学会で発表後に論文化した。さらに、XHMM解析により遺伝子（全体若しくは一部）の欠失が疑われ、MLPAにより確認できた4例であった。我が国におけるMODYの診断率は従来20％程度とされてきたが、これらの網羅的かつ段階的な解析を組み合わせることで、最近4年間の解析事例に絞ると、全体で23例（1型糖尿病 6例、2型糖尿病 13例、糖尿病 3例、MODY 1例）中、14例（60.9％）で診断が確定できた。内訳はMODY1 4例、MODY2 4例、MODY3 3例、MODY5 1例、MODY12 1例、Wolfram症候群 1例であった。今後はさらに機能解析を進め、複数の家系で同定されている、2種類の糖尿病関連遺伝子内のVUSについて機能解析を含めた検討を行うことで、日本人（アジア人）特有の新規MODY遺伝子の同定につなげられる可能性が高い。