Elucidation of neuroinflammation and brain function control mechanism by alpha1,6 fucose

N-結合型糖鎖の根元にα1,6フコースを転移する糖転移酵素(Fut8)欠損マウスの脳ではグリア細胞の活性化・炎症反応が生じ易いことを見出し、さらにFut8ヘテロ欠損マウスが野生型マウスとの中間の表現型であった。これらは、生理的な状況ではα1,6フコースによりグリア細胞の活性化が抑制されていることを強く示唆していることから、α1,6フコシル化の減少が炎症反応に対する脆弱性を増すのであれば、α1,6フコシル化を増加させれば炎症反応を抑制できると考え、実験を進めている。これまで、Fut8ヘテロ欠損マウスはLPSを用いて誘導した炎症応答が野生型より大きいことと、L-フコースの投与によるFut8のドナー基質であるGDP-フコース合成のsalvage経路活性化を介したFut8の活性化による炎症抑制効果を明らかにしている。今年度は、そのメカニズムを理解するために、LPS 刺激により神経炎症を誘導するミクログリア細胞注目した。Fut8ヘテロ欠損マウスにL-フコースを投与するとJAK2、Akt、STAT3 のリン酸化レベルなど、IL-6 の下流細胞シグナル伝達が抑制された。さらに、Fut8ヘテロ欠損マウスでは、IL-6 などのサイトカインの共通受容体サブユニットである gp130 のフコシル化レベルが低下しているが、L-フコース投与によってフコシル化が回復した。これらの結果は、L-フコース投与によるタンパク質のα1,6フコシル化が神経炎症において重要な役割を果たしており、L-フコースが神経炎症に対する潜在的な予防化合物であることを示唆する結果を得た。

N-結合型糖鎖の根元にα1,6フコースを転移する糖転移酵素(Fut8)欠損マウスの脳ではグリア細胞の活性化・炎症反応が生じ易いことを見出し、さらにFut8ヘテロ欠損マウスが野生型マウスとの中間の表現型であった。これらは、生理的な状況ではα1,6フコースによりグリア細胞の活性化が抑制されていることを強く示唆していることから、α1,6フコシル化の減少が炎症反応に対する脆弱性を増すのであれば、α1,6フコシル化を増加させれば炎症反応を抑制できると考え、実験を進めている。これまで、Fut8ヘテロ欠損マウスはLPSを用いて誘導した炎症応答が野生型より大きいことと、L-フコースの投与によるFut8のドナー基質であるGDP-フコース合成のsalvage経路活性化を介したFut8の活性化による炎症抑制効果を明らかにしている。今年度は、そのメカニズムを理解するために、LPS 刺激により神経炎症を誘導するミクログリア細胞注目した。Fut8ヘテロ欠損マウスにL-フコースを投与するとJAK2、Akt、STAT3 のリン酸化レベルなど、IL-6 の下流細胞シグナル伝達が抑制された。さらに、Fut8ヘテロ欠損マウスでは、IL-6 などのサイトカインの共通受容体サブユニットである gp130 のフコシル化レベルが低下しているが、L-フコース投与によってフコシル化が回復した。これらの結果は、L-フコース投与によるタンパク質のα1,6フコシル化が神経炎症において重要な役割を果たしており、L-フコースが神経炎症に対する潜在的な予防化合物であることを示唆する結果を得た。