Clarification of the molecular pathogenesis of autism spectrum disorders through the analysis regarding sex differences

研究代表者らは，妊娠中の抗てんかん薬服用により出生児の自閉スペクトラム症 (ASD) リスクが増大するという臨床知見に着目し，代表的な抗てんかん薬であるバルプロ酸 (VPA) を胎生12.5日目に曝露したマウスにおいて，出生後に雄性のみが社会性行動の低下といったASD様症状を示すこと，ならびに大脳皮質の器質的および機能的変化が生じていることを見いだした．本研究は，ASD様症状を示した“雄性”の胎仔期VPA曝露マウスと，ASD様行動が誘導されなかった“雌性”の胎仔期VPA曝露マウスにおいて，VPA曝露後の胎仔～出生仔の脳内における神経生化学的および神経解剖学的変化を比較解析し，“性差”を指標として，ASDの中核症状様行動の発現に関わる誘導分子あるいは抑制分子を解明することを目的として立案した．令和4年度は，(1) 胎仔期VPA曝露によるASD症状において性差をもたらせる候補分子の探索と同定，および (2) 脳の性分化に関わる分子の胎生期VPA曝露による産生および発現変化の解明に関わる実験を計画し，研究代表者である田熊と研究分担者である松崎に加えて，研究協力者として研究代表者の教室で新規採用した准教授１名，院生 (2名) と学生 (2名) に参画いただき実験を進めた．令和4年度は，新設した行動解析室において成育後のASD様行動発現の再現性を確認するとともに，生後1日齢の雌雄マウスの大脳皮質より抽出したRNAよりcDNA標品を調製し リアルタイムPCR法にてエストロゲン受容体，エストロゲン合成酵素甲状腺ホルモン変換酵素の発現変化を解析した．解析した分子において現時点において性差は検出できていないが，いずれの分子もVPA曝露群で減少傾向が認められたため，現在追加実験を実施中である．

研究代表者らは，妊娠中の抗てんかん薬服用により出生児の自閉スペクトラム症 (ASD) リスクが増大するという臨床知見に着目し，代表的な抗てんかん薬であるバルプロ酸 (VPA) を胎生12.5日目に曝露したマウスにおいて，出生後に雄性のみが社会性行動の低下といったASD様症状を示すこと，ならびに大脳皮質の器質的および機能的変化が生じていることを見いだした．本研究は，ASD様症状を示した“雄性”の胎仔期VPA曝露マウスと，ASD様行動が誘導されなかった“雌性”の胎仔期VPA曝露マウスにおいて，VPA曝露後の胎仔～出生仔の脳内における神経生化学的および神経解剖学的変化を比較解析し，“性差”を指標として，ASDの中核症状様行動の発現に関わる誘導分子あるいは抑制分子を解明することを目的として立案した．令和4年度は，(1) 胎仔期VPA曝露によるASD症状において性差をもたらせる候補分子の探索と同定，および (2) 脳の性分化に関わる分子の胎生期VPA曝露による産生および発現変化の解明に関わる実験を計画し，研究代表者である田熊と研究分担者である松崎に加えて，研究協力者として研究代表者の教室で新規採用した准教授１名，院生 (2名) と学生 (2名) に参画いただき実験を進めた．令和4年度は，新設した行動解析室において成育後のASD様行動発現の再現性を確認するとともに，生後1日齢の雌雄マウスの大脳皮質より抽出したRNAよりcDNA標品を調製し リアルタイムPCR法にてエストロゲン受容体，エストロゲン合成酵素甲状腺ホルモン変換酵素の発現変化を解析した．解析した分子において現時点において性差は検出できていないが，いずれの分子もVPA曝露群で減少傾向が認められたため，現在追加実験を実施中である．