Clarification of the molecular pathogenesis of autism spectrum disorders through the analysis regarding sex differences

通过性别差异分析阐明自闭症谱系障碍的分子发病机制

基本信息

批准号：
21K06594
负责人：
田熊一敞
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06594/
关键词：
自閉スペクトラム症バルプロ酸性差マウス社会性障害

项目摘要

研究代表者らは，妊娠中の抗てんかん薬服用により出生児の自閉スペクトラム症 (ASD) リスクが増大するという臨床知見に着目し，代表的な抗てんかん薬であるバルプロ酸 (VPA) を胎生12.5日目に曝露したマウスにおいて，出生後に雄性のみが社会性行動の低下といったASD様症状を示すこと，ならびに大脳皮質の器質的および機能的変化が生じていることを見いだした．本研究は，ASD様症状を示した“雄性”の胎仔期VPA曝露マウスと，ASD様行動が誘導されなかった“雌性”の胎仔期VPA曝露マウスにおいて，VPA曝露後の胎仔～出生仔の脳内における神経生化学的および神経解剖学的変化を比較解析し，“性差”を指標として，ASDの中核症状様行動の発現に関わる誘導分子あるいは抑制分子を解明することを目的として立案した．令和4年度は，(1) 胎仔期VPA曝露によるASD症状において性差をもたらせる候補分子の探索と同定，および (2) 脳の性分化に関わる分子の胎生期VPA曝露による産生および発現変化の解明に関わる実験を計画し，研究代表者である田熊と研究分担者である松崎に加えて，研究協力者として研究代表者の教室で新規採用した准教授１名，院生 (2名) と学生 (2名) に参画いただき実験を進めた．令和4年度は，新設した行動解析室において成育後のASD様行動発現の再現性を確認するとともに，生後1日齢の雌雄マウスの大脳皮質より抽出したRNAよりcDNA標品を調製しリアルタイムPCR法にてエストロゲン受容体，エストロゲン合成酵素甲状腺ホルモン変換酵素の発現変化を解析した．解析した分子において現時点において性差は検出できていないが，いずれの分子もVPA曝露群で減少傾向が認められたため，現在追加実験を実施中である．

Focusing on the clinical findings that taking antiepileptic drugs during pregnancy increases the risk of autism spectrum disorder (ASD) in babies, the researchers found that only males exhibit ASD-like symptoms, such as decreased social behavior, after birth, in mice exposed to the typical antiepileptic drug valproic acid (VPA), on day 12.5, postnatal day, and that organic and functional changes in the发生大脑皮质。这项研究相对分析了VPA暴露后的胎儿大脑的神经化学和神经解剖学变化在“男性”胎儿VPA暴露于具有ASD样症状和“女性”胎儿VPA的小鼠中，并且没有ASD类似ASD的行为，并以抑制或抑制分泌的症状为目标的小鼠，并无需使用ASD的胎儿VPA。差异”作为指标。在2022年，我们计划了一个实验，以（1）探索和识别候选分子，这些分子可能导致胎儿VPA暴露引起的ASD症状差异，以及（2）阐明由于暴露于胎儿VPA而导致的大脑性别分化的分子的产生和表达变化。除Takuma外，首席研究员和Matsuzaki，研究合作伙伴，一名副教授，两名研究生和两名学生，他们在研究合作伙伴中新雇用为研究合作伙伴以及研究合作伙伴。在2022财年中，我们证实了在新建立的行为分析单元中发育后类似ASD的行为表达的可重复性，并从1天大的雄性和雌性小鼠的脑皮质中提取的RNA制备了cDNA样本，并分析了使用雌激素受体和雌激素合酶甲状腺素的表达变化的变化。尽管目前在分析的分子中尚未检测到性别差异，但由于两个分子显示出暴露于VPA的组的下降，因此目前正在进行其他实验。

项目成果

期刊论文数量（17）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

胎生期バルプロ酸投与マウスは熱刺激およびカプサイシン誘発痛の増大と機械的アロディニアを示す

用产前丙戊酸治疗的小鼠表现出热和辣椒素引起的疼痛和机械异常性疼痛增加

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
今戸瑛二;浅野智志;中村庸輝;中島一恵;森岡徳光;津賀一弘;入舩正浩;田熊一敞;吾郷由希夫
通讯作者：
吾郷由希夫

ヒト染色体3q29領域欠失を導入した自閉スペクトラム症モデルマウスの社会性行動異常はオキシトシンの投与により回復する

人类染色体3q29区域缺失的自闭症谱系障碍模型小鼠的异常社会行为通过给予催产素得以恢复

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
竹本智哉;馬場優志;北川航平;永安一樹;勢力薫;早田敦子;笠井淳司;吾郷由希夫;田熊一敞;橋本均;中澤敬信
通讯作者：
中澤敬信

Small-molecule non-peptide antagonists of the PACAP receptor attenuate acute restraint stress-induced anxiety-like behaviors in mice

PACAP 受体的小分子非肽拮抗剂可减轻小鼠急性束缚应激诱导的焦虑样行为

DOI：
10.1016/j.bbrc.2022.09.079
发表时间：
2022
期刊：
Biochemical and Biophysical Research Communications
影响因子：
3.1
作者：
Shintani Yusuke;Hayata-Takano Atsuko;Yamano Yui;Ikuta Mankato;Takeuchi Rei;Takuma Kazuhiro;Okada Takuya;Toyooka Naoki;Takasaki Ichiro;Miyata Atsuro;Kurihara Takashi;Hashimoto Hitoshi
通讯作者：
Hashimoto Hitoshi

バルプロ酸の胎内曝露による発達障害モデルの作製と新規薬物療法の追究

因子宫内丙戊酸暴露而建立发育障碍模型并寻求新药物治疗