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Identification of genomic elements that promote hormone-responsive transient expression of oncogenes

鉴定促进癌基因激素反应性瞬时表达的基因组元件

基本信息

批准号：
21K07148
负责人：
山田真太郎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07148/
关键词：
性ホルモン DNAトポイソメラーゼ DNA二重鎖切断 DNA修復乳癌

项目摘要

性ホルモンの受容体は、転写因子として様々な遺伝子の転写を制御する。性ホルモン刺激後の転写応答時には、標的遺伝子の転写制御配列（プロモーターとエンハンサー）でゲノム切断がDNA topoisomerase II（TOP2）依存的にしばしば発生する。細胞がこのゲノム切断を効率よく再結合できないと、性ホルモン刺激後の転写応答が大きく変わる。本研究の目的は、ゲノム切断の修復と早期転写応答とのクロストークの分子メカニズムを明らかにすることである。得られた成果は、ATM、BRCA1、BRCA2などのDNA損傷修復遺伝子の変異の保因者が、乳癌や卵巣癌、前立腺癌を発症しやすいか、その問いに答える分子機構を解明する基盤となる。昨年度は、遺伝子破壊やノックダウンを行い、性ホルモン刺激後の転写応答時に生じるゲノム切断の修復に必要な因子を探索した。その結果、難治性のゲノム切断が蓄積するATMやTDP2などの変異体が新たに得られた。研究実施計画にしたがい、本年度は、ゲノム切断修復酵素が欠損した時の、外的刺激への転写応答変化を全ゲノムで解析した。具体的には、男性ホルモンであるアンドロゲンに暴露した前立腺癌細胞（LNCaP、男性ホルモン受容体陽性）の早期転写応答を解析した。難治性のゲノム切断が蓄積する変異体（TDP2）では、野生型細胞と比べ、c-MYCなどの発癌遺伝子の早期転写応答が亢進することを見出した。このことから、TDP2と同様にゲノム切断の修復が異常になるATMやBRCA1/2の変異の保因者が前立腺癌を起こしやすい原因の一つが、アンドロゲン暴露時の発癌遺伝子の異常な転写応答である可能性が推察された。次年度は、外的刺激直後に起こるTOP2の触媒反応の触媒部位をゲノム全体で決定する。そして、早期転写応答に必要なエンハンサーがTOP2の触媒部位である仮説を、発癌遺伝子のエンハンサーに絞って検証する。

The property of the receptor is controlled by the writing factor and the writing factor. When the response to a sexual stimulus occurs, the target gene is cut off from the DNA topozyme II (TOP2) dependent gene. The cells are cut off and re-combined, and the cells are stimulated and re-combined. The purpose of this study is to clarify the early stage of repair and repair of tissue damage. DNA damage repair genes from DNA DNA damage repair genes such as ATM, BRCA1 and BRCA2 have been identified as the basis for understanding the molecular mechanisms involved in the development of breast cancer, ovarian cancer and prostate adenocarcinoma. In the past year, we have explored the factors necessary for the repair of the tumor after stimulation. As a result, the refractory nature of the cut off is accumulated, and the TDP2 is changed to a new type. This year, the study was conducted in the context of a comprehensive analysis of the breakdown of repair enzymes and changes in response to external stimuli. Specific analysis of early response to prostate cancer cells (LNCaP, male receptor-positive) Refractory, unregulated, and accumulated allogeneic (TDP2) genes were found in wild-type cells, as well as in c-MYC cells, and in early stages of cancer development. The possibility of abnormal repair of tumor cells at the time of TDP2 and TDP 2 exposure was explored. The next year, after the stimulation of the outside, the TOP2 catalyst reaction catalyst site is determined. In addition, the early stage of writing is necessary for the identification of TOP2 catalyst sites, and for the identification of cancer promoters.

项目成果

期刊论文数量（20）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ATM Suppresses c-Myc Overexpression in the Mammary Epithelium in Response to Estrogens

ATM 抑制乳腺上皮细胞对雌激素反应的 c-Myc 过度表达

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Rifat Najnin;Md Rasel Al Mahmud;Md Maminur Rahman;Shunichi Takeda;Hiroyuki Sasanuma;Naoto Shimizu;Salma Akter;Scott Keeney;and Shintaro Yamada
通讯作者：
and Shintaro Yamada

細胞外シグナル特異的エンハンサーにおける TOP2 依存的ゲノム切断と転写への影響

胞外信号特异性增强子的 TOP2 依赖性基因组切割及其对转录的影响