DNAトポイソメラーゼIを標的とする抗癌剤の探索と開発

トポIの「トポ毒」型阻害剤であるカンプトテシン(CPT)の誘導体irinotecan(CPT-11)は大腸癌、肺癌など多くの難治性固形腫瘍に極めて有効であるが、骨髄抑制や消化器症状などの強い副作用が問題である。一方、トポIIの「触媒阻害」型薬剤であるMST-16(dioxopiperazine誘導体)はそれ自身抗腫瘍性があり、トポIIのトポ毒であるetoposide(VP-16)やadriamycin(ADR)の抗腫瘍性に影響することなく副作用を抑制する事が知られている。この事実はもしもトポIの「触媒阻害」剤が見つかれば、それはトポI毒であるCPT-11の抗腫瘍性を損なう事なくその強い副作用を抑制する可能性がある事を示している。そこで本研究では多くの天然及び合成化合物のスクリーニングを行いトポI阻青活性のある化合物を見い出し、その中でも特に触媒阻害活性を持つものを見い出す事、更にこれ等,の化合物についてin vitroとin vivoにおける抗腫瘍活性、CPT-11との併用効果の検討を行う事を目的とした。スクリーニングの結果、微生物の二次代謝産物topostin(TPS)-D640(Ser-Gly dipeptideに長鎖脂肪酸が二分子結合した化合物)、合成化合物RK-682(tetronic acidに一分子の長鎖脂肪酸が結合した化合物)および5-fluorouracil(5-FU)誘導体である1-alkylcarbamoyl-5-fluorouracil(ACFU)を見い出した。これ等はいづれもトポI阻害剤であるCPTよりも強いトポIの阻害活性を持っていた。その阻害機構はCPTが「トポ毒」であるのに対してこれ等はいづれも「触媒阻害」型であった。またCPTによるin vitroでのトポI-依存的なDNA鎖切断を阻害した。これ等の性質は初期の目的に叶うトポI阻害剤である。しかし,in vivo即ち培養癌細胞内ではACFUのみがトポIを阻害する事が明らかとなった。

トポIの「トポ毒」型阻害剤であるカンプトテシン(CPT)の誘導体irinotecan(CPT-11)は大腸癌、肺癌など多くの難治性固形腫瘍に極めて有効であるが、骨髄抑制や消化器症状などの強い副作用が問題である。一方、トポIIの「触媒阻害」型薬剤であるMST-16(dioxopiperazine誘導体)はそれ自身抗腫瘍性があり、トポIIのトポ毒であるetoposide(VP-16)やadriamycin(ADR)の抗腫瘍性に影響することなく副作用を抑制する事が知られている。この事実はもしもトポIの「触媒阻害」剤が見つかれば、それはトポI毒であるCPT-11の抗腫瘍性を損なう事なくその強い副作用を抑制する可能性がある事を示している。そこで本研究では多くの天然及び合成化合物のスクリーニングを行いトポI阻青活性のある化合物を見い出し、その中でも特に触媒阻害活性を持つものを見い出す事、更にこれ等,の化合物についてin vitroとin vivoにおける抗腫瘍活性、CPT-11との併用効果の検討を行う事を目的とした。スクリーニングの結果、微生物の二次代謝産物topostin(TPS)-D640(Ser-Gly dipeptideに長鎖脂肪酸が二分子結合した化合物)、合成化合物RK-682(tetronic acidに一分子の長鎖脂肪酸が結合した化合物)および5-fluorouracil(5-FU)誘導体である1-alkylcarbamoyl-5-fluorouracil(ACFU)を見い出した。これ等はいづれもトポI阻害剤であるCPTよりも強いトポIの阻害活性を持っていた。その阻害機構はCPTが「トポ毒」であるのに対してこれ等はいづれも「触媒阻害」型であった。またCPTによるin vitroでのトポI-依存的なDNA鎖切断を阻害した。これ等の性質は初期の目的に叶うトポI阻害剤である。しかし,in vivo即ち培養癌細胞内ではACFUのみがトポIを阻害する事が明らかとなった。