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DNAトポイソメラーゼIを標的とする抗癌剤の探索と開発

以DNA拓扑异构酶I为靶点的抗癌药物的研究与开发

基本信息

批准号：
10153264
负责人：
安藤俊夫
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Soka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至 1999
项目状态：
已结题

项目摘要

トポIの「トポ毒」型阻害剤であるカンプトテシン(CPT)の誘導体irinotecan(CPT-11)は大腸癌、肺癌など多くの難治性固形腫瘍に極めて有効であるが、骨髄抑制や消化器症状などの強い副作用が問題である。一方、トポIIの「触媒阻害」型薬剤であるMST-16(dioxopiperazine誘導体)はそれ自身抗腫瘍性があり、トポIIのトポ毒であるetoposide(VP-16)やadriamycin(ADR)の抗腫瘍性に影響することなく副作用を抑制する事が知られている。この事実はもしもトポIの「触媒阻害」剤が見つかれば、それはトポI毒であるCPT-11の抗腫瘍性を損なう事なくその強い副作用を抑制する可能性がある事を示している。そこで本研究では多くの天然及び合成化合物のスクリーニングを行いトポI阻青活性のある化合物を見い出し、その中でも特に触媒阻害活性を持つものを見い出す事、更にこれ等,の化合物についてin vitroとin vivoにおける抗腫瘍活性、CPT-11との併用効果の検討を行う事を目的とした。スクリーニングの結果、微生物の二次代謝産物topostin(TPS)-D640(Ser-Gly dipeptideに長鎖脂肪酸が二分子結合した化合物)、合成化合物RK-682(tetronic acidに一分子の長鎖脂肪酸が結合した化合物)および5-fluorouracil(5-FU)誘導体である1-alkylcarbamoyl-5-fluorouracil(ACFU)を見い出した。これ等はいづれもトポI阻害剤であるCPTよりも強いトポIの阻害活性を持っていた。その阻害機構はCPTが「トポ毒」であるのに対してこれ等はいづれも「触媒阻害」型であった。またCPTによるin vitroでのトポI-依存的なDNA鎖切断を阻害した。これ等の性質は初期の目的に叶うトポI阻害剤である。しかし,in vivo即ち培養癌細胞内ではACFUのみがトポIを阻害する事が明らかとなった。

The irinotecan (CPT-11) of large cancer and lung cancer was caused by severe cancer and lung cancer, and the symptoms of digestive apparatus were inhibited by bone and bone suppression. the symptoms of digestive organs were not affected. On the one hand, the drug II "catalyst hindrance" type, the MST-16 (dioxopiperazine body), the self-resistance, the II, the poison, the etoposide (VP-16), the adriamycin (ADR), the resistance, the side effects, the side effects. I was told that the catalyst was harmful, and that I was poisoned by CPT-11, and that the side effects were strongly suppressed. In this study, natural and synthetic compounds were used to inhibit the activity of green compounds. In this study, the natural and synthetic compounds were used in this study. In this study, many natural and synthetic compounds were used in this study. I blocked the green activity of the compound, the activity of the inhibitor, the activity of the catalyst, the activity of the catalyst, the activity of the in vitro, the activity of the compound, the anti-green activity of the compound, the anti-green activity of The results showed that topostin (TPS)-D640 (a compound of Ser-Gly dipeptide long-chain fatty acid) and RK-682 (a compound of tetronic acid-long-chain fatty acid) were isolated from microorganisms. 5-fluorouracil (5-FU) was isolated from 1-alkylcarbamoyl-5-fluorouracil (ACFU). I need to know that I have a strong CPT activity. The anti-damage mechanism uses CPT, anti-virus, anti-virus, anti-drug, anti-drug and so on. "CPT"in vitro"I"-dependent "DNA" cut off "block". In the initial stage, the aim is to prevent the disease from happening. In vivo is known as "ACFU cancer", which means intracellular cancer. I don't know what's going on.