ALSのTDP-43病理多型を規定する遺伝的因子の探索

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本研究は神経変性疾患のALS（筋萎縮性側索硬化症: amyotrophic lateral sclerosis）剖検例での網羅的遺伝子解析（エクソーム解析）行い、TDP-43病理多型を規定する因子を見出すことを主たる目的としている。ALSにおける遺伝子変異の解析は、その病態生理の理解、予後評価、治療法開発に貢献し、重要である。2022年度には8検体由来の病理検体から抽出したDNAを用いて新規エクソーム解析を実施し、既存のALS原因40遺伝子の変異について検討した。うち一例で、既知のALS原因遺伝子にアミノ酸変異を伴うミスセンス変異を認めた。また新規遺伝子候補を検索するため、テキストマイニングとPubmed データベースでの抄録を用いた解析を実施した。さらに候補遺伝子由来の蛋白質について、既知のALS原因遺伝子との類似性を評価した。この手法にて8/108例（7.4%）で候補遺伝子変異を見出している。興味深いことに、このうちの1変異は別研究機関のレジストリーに同変異が認められており、病的意義が高いものと想定される。本年は同遺伝子変異例について病理学的検討を行い、TDP-43病理と関連する、蛋白質の局在変化を見出している。引き続きこれら遺伝子変異の病態意義の解析を進める予定である。