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エキソソームによるαシヌクレインの末梢組織から中枢神経への拡散機序の解明

阐明外泌体从外周组织到中枢神经系统的α-突触核蛋白扩散机制

基本信息

批准号：
21K07444
负责人：
常深泰司
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07444/
关键词：
パーキンソン病アルファシヌクレイン血管脳関門 iPS細胞

项目摘要

シヌクレイノパチーはシナプス前タンパク質であるα-シヌクレイン(a-syn)の異常凝集を特徴とする疾患群である。パーキンソン病(PD)やレヴィ小体型認知症は末梢組織に蓄積したα-シヌクレイン(a-syn)の異常構造体がシードとなりが脳内に移行し伝播することが有力視されている。その経路として当初は自律神経の軸索を経た輸送経路が考えられたが、マウスを用いた動物実験では脳幹までしか広がらなかった。一方、PD患者の剖検脳や動物実験から、PDにおいて血液脳関門(BBB)の破綻が報告されており、ここを介して液性因子による伝播の可能性も考えられる。これから、申請者らは末梢組織に蓄積したシードがBBBを通過して脳内に侵入すると仮説した。この仮説の実証とPDの重要な背景因子である遺伝子の影響を解明するためにはヒトiPS細胞を用いたBBBモデル(iPSC-derived BBB; iBBB)の構築が必須と考えた。健常人とSNCA A53T変異を有するPD患者のiPS細胞からプロトコールに則りBBB構成細胞である血管内皮細胞、壁細胞、星状細胞への分化を行なった。各々の細胞への分化は免疫染色にて確認した。さらに機能解析にて血管内皮細胞は、サイズ依存性の透過性、選択的透過性及びエンドサイトーシス機能を有していた。これらの３種類の細胞を共培養して作成したiBBBはバリア機能が増加し、これまでの不死化細胞を用いたBBBの細胞モデルと同等のモデルをヒトiPS細胞を用いて作成することに成功した。さらにSNCA A53T変異を有するiBBBは健常人と比べて透過性が変化していることを見出した。またエキソソームはBBBをより通過しやすいことが判明した。

The abnormal aggregation characteristics of α-syn and α-syn are discussed in detail below. The abnormal structure of microsomy cognition accumulated in the peripheral tissues of PD and a-syn. In the first place, the axis of self-discipline is the axis of transportation. A side, PD patient profile, animal behavior, PD, and blood barrier (BBB) flaws are reported, and the possibility of transmission of these factors is examined. The applicant has been asked to accumulate information in the BBB. The study of iBBB (iPSC-derived BBB) construction is necessary to understand the important background factors of PD. SNCA A53T changes in healthy individuals are associated with the differentiation of iPS cells from vascular endothelial cells, parietal cells, and stellate cells in PD patients. The differentiation of each cell was confirmed by immunostaining. In addition, the vascular endothelial cells have different permeability, selectivity and function. These three types of cells were co-cultured and successfully used to create iBBB cells. The SNCA A53T is different from the normal one. The answer is no.