トリプルネガティブ乳がんの標的α線治療に資する放射性薬剤の開発

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前年度までにAt-211標識ペプチド合成に用いる２種類の標識前駆体、すなわち4-グアニジノーL-プロリン(GPro)を構成要素とする膜透過性ペプチド(GPro-CPP)とトリプルネガティブ乳がん(TNBC)に対して抗腫瘍性を示す環状ペプチドにケイ素置換基を導入したペプチドを合成した。今年度は社会情勢の急激な変化に伴いRI製造のマシンタイムが全く取れず、標識合成の実施が困難であった。そのため、マシンタイムに依存せずに研究を進めるための代替案としてRIの代わりに蛍光団を導入した標識体の合成について検討を行った。近年、オリゴアルギニンなどの膜透過性ペプチドにトリプトファン(Trp)残基を導入することで、膜透過性が大きく向上する例が知られている。(Ref.Biochim. Biophys. Acta (Biomembrane), 1848, 593-602 (2015)) この報告を参考にGPro-CPPを基盤とした蛍光性膜透過ペプチドを設計することとした。Trpは蛍光性アミノ酸であるが、発光極大波長が紫外領域であるため、ペプチドの細胞内挙動を調べるうえでは発光極大波長の長波長化が不可欠である。そこで、今年度はTrpのサロゲートとなる光耐性に優れたベンゾチアジアゾール型蛍光団DBThDを有する新規蛍光性アミノ酸を新たに設計し、その合成に成功した。実際に本アミノ酸誘導体をペプチド合成に適用して目的とするDBThD標識膜透過性ペプチドを得ることに成功した。一方、抗TNBC活性を有する環状ペプチドの標識前駆体合成に関しては固相合成時に副生するジアステレオマーの分離が大きな問題になっていたが、合成時の一次配列を検討したところ、Valを第1アミノ酸とした場合にジアステレオマーがほとんど生じないことが明らかになった。