トリプルネガティブ乳がんの標的α線治療に資する放射性薬剤の開発

开发有助于三阴性乳腺癌靶向 α 射线治疗的放射性药物

• 批准号: 21K07613
• 负责人: 山田 圭一
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07613/
• 关键词: トリプルネガティブ乳がん; 膜透過性ペプチド; 抗腫瘍環状ペプチド; 標識合成; 標的α線治療; 腫瘍標的化抗体; 特殊環状ペプチド; 水溶性高分子ミセル

前年度までにAt-211標識ペプチド合成に用いる２種類の標識前駆体、すなわち4-グアニジノーL-プロリン(GPro)を構成要素とする膜透過性ペプチド(GPro-CPP)とトリプルネガティブ乳がん(TNBC)に対して抗腫瘍性を示す環状ペプチドにケイ素置換基を導入したペプチドを合成した。今年度は社会情勢の急激な変化に伴いRI製造のマシンタイムが全く取れず、標識合成の実施が困難であった。そのため、マシンタイムに依存せずに研究を進めるための代替案としてRIの代わりに蛍光団を導入した標識体の合成について検討を行った。近年、オリゴアルギニンなどの膜透過性ペプチドにトリプトファン(Trp)残基を導入することで、膜透過性が大きく向上する例が知られている。(Ref.Biochim. Biophys. Acta (Biomembrane), 1848, 593-602 (2015)) この報告を参考にGPro-CPPを基盤とした蛍光性膜透過ペプチドを設計することとした。Trpは蛍光性アミノ酸であるが、発光極大波長が紫外領域であるため、ペプチドの細胞内挙動を調べるうえでは発光極大波長の長波長化が不可欠である。そこで、今年度はTrpのサロゲートとなる光耐性に優れたベンゾチアジアゾール型蛍光団DBThDを有する新規蛍光性アミノ酸を新たに設計し、その合成に成功した。実際に本アミノ酸誘導体をペプチド合成に適用して目的とするDBThD標識膜透過性ペプチドを得ることに成功した。一方、抗TNBC活性を有する環状ペプチドの標識前駆体合成に関しては固相合成時に副生するジアステレオマーの分離が大きな問題になっていたが、合成時の一次配列を検討したところ、Valを第1アミノ酸とした場合にジアステレオマーがほとんど生じないことが明らかになった。

Before the annual ま で に the At - 211 logo ペ プ チ ド composite に い る 駆 body, before 2 kinds の logo す な わ ち 4 - グ ア ニ ジ ノ ー L - プ ロ リ ン (GPro) を components と す る membrane permeability ペ プ チ ド GPro - (CPP) と ト リ プ ル ネ ガ テ ィ ブ milk が ん (TNBC) に し seaborne て resistance swollen sores sex を す in annular ペ プ チ ド The にケ aldehyde substituent を is introduced into たペプチドを たペプチドを to synthesize た た. Our は の nasty shock な social situation - the に with い RI manufacturing の マ シ ン タ イ ム が complete く take れ ず, identify synthetic の be applied が difficult で あ っ た. そ の た め, マ シ ン タ イ ム に dependent せ ず を に research into め る た め の alternatives と し て RI の generation わ り に 蛍 light 団 を import し た logo body の synthetic に つ い て 検 line for を っ た. In recent years, オ リ ゴ ア ル ギ ニ ン な ど の membrane permeability ペ プ チ ド に ト リ プ ト フ ァ ン (Trp) residue を import す る こ と で, membrane permeability が big き く upward す る example が know ら れ て い る. (Ref. Biochim Biophys. Acta (Biomembrane), 1848, 593-602 (2015)) こ の report を reference に GPro - CPP を base plate と し た 蛍 optical film through ペ プ チ ド を design す る こ と と し た. Trp は 蛍 optical ア ミ ノ acid で あ る が, が 発 great light wavelength uv field で あ る た め, ペ プ チ ド 挙 の cell motion を べ る う え で は 発 light wavelength の great long wavelength change が not owe で あ る. そ こ で, our は Trp の サ ロ ゲ ー ト と な る light patience に optimal れ た ベ ン ゾ チ ア ジ ア ゾ ー ル type 蛍 light 団 DBThD を have す る new rules 蛍 optical ア ミ ノ acid を new た に design し, そ の synthetic に successful し た. Be interstate に this ア ミ ノ acid induced body を ペ プ チ ド synthetic に applicable し て purpose と す る DBThD logo membrane permeability ペ プ チ ド を must る こ と に successful し た. Side, resisting TNBC active を have す る annular ペ プ チ ド の logo before 駆 body to synthesize に masato し て は solid-phase synthesis に when vice raw す る ジ ア ス テ レ オ マ ー の が separated き な problem に な っ て い た が, synthetic の when a match column を beg し 検 た と こ ろ, Val を 1 ア ミ ノ acid と し た occasions に ジ ア ス テ レ オ マ ー が ほ と ん ど raw じ な い こ と Youdaoplaceholder0 Ming ら になった.

项目成果

ベンゾチアジアゾール型蛍光団を有する膜透過性ペプチドの合成と応用

苯并噻二唑类荧光基团透膜肽的合成及应用

• 发表时间: 2023
• 作者: 山田圭一

難治性乳がんを標的としたペプチド薬剤の開発

难治性乳腺癌多肽药物的研发

• 发表时间: 2023
• 作者: E. Horigome;M. Fujieda;T. Handa;A. Katayama;M. Ito;A. Ichihara;D. Tanaka;N. Gombodorj;S. Yoshiyama;A. Yamane;K. Yamada;J. Horiguchi;K. Shinozuka;T. Oyama;M. Nishiyama and S. Rokudai;吉野 浩教;Kazuma Ogawa;山田圭一
• 通讯作者: 山田圭一

Synthesis of Head-to-Tail Cyclic Peptides Using Bpoc-Chemistry

使用 Bpoc 化学合成头尾环肽

• 发表时间: 2023
• 期刊: Peptide Science 2022
• 作者: Ichiro Sasaki;Yuta Araki;Keiichi Yamada
• 通讯作者: Keiichi Yamada

Bpoc-chemistryを用いたHead-to-Tail型環状ペプチドの合成

使用 Bpoc 化学合成头尾环肽

• 发表时间: 2022
• 作者: Kunimatsu Akira;Yasaka Koichiro;Akai Hiroyuki;Sugawara Haruto;Kunimatsu Natsuko;Abe Osamu;佐々木一郎，荒木悠汰，山田圭一
• 通讯作者: 佐々木一郎，荒木悠汰，山田圭一