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GRIA1遺伝子変異が関与する自閉スペクトラム症の病態解明

阐明与 GRIA1 基因突变相关的自闭症谱系障碍的病理学

基本信息

批准号：
21K07757
负责人：
内田琢
金额：
$ 2.66万
依托单位：
University of Miyazaki
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

神経発達障害に関与する遺伝子変異が、神経細胞の働きにどのような影響を与えるのか、どう治療に結びつけることが可能であるかを調べるため、自閉スペクトラム症（Autism Spectrum Disorder: ASD）児童より報告された、AMPA型グルタミン酸受容体（AMPA受容体）GluA1サブユニットをコードするGRIA1遺伝子の１アミノ酸置換（ミスセンス）変異に注目し、これを解析する。本研究では、変異型GluA1が構成するAMPA受容体の生理学的機能と神経細胞機能への影響を調べ、病態原因の解明、及び治療効果のある薬剤発見を目指す。これまでの報告と同様の変異を持つヒトGluA1発現ベクターを作成し、培養細胞と実験動物を用いて、①AMPA受容体単体のイオンチャネルとしての機能、神経細胞におけるシナプス伝達機能への影響、さらに高次脳機能に関与するシナプス可塑性への影響を調べる。②AMPA受容体アンタゴニストや向精神薬等に対する応答を観察し、治療の可能性を模索する。本年度は初年度に引き続き変異型GluA1発現ベクターの生理学的・薬理学的特徴の解析および変異型GluA1の神経細胞への影響の解析を行った。HEK269T細胞に野生型、変異型GluA1を発現させ、そのチャネル機能を電気生理学的に解析し、野生型との差異を見出した。また、変異型と野生型GluA1、変異型と同じAMPA受容体サブユニットであるGluA2との共発現によるチャネル機能、局在を調べた。一方でマウス神経培養細胞を作成し、これに野生型、変異型GluA1をエレクトロポレーション法を用いての発現を試みたが、長期間の培養中に発現量が低下してしまったため、ウイルスベクターによる遺伝子発現に切り替えた。

Neurological disorders related to genetic variation, neurocellular activity, influence, treatment, outcome, possibility, modulation, autism (Autism Spectrum Disorder: ASD) Child Report, AMPA-type Acid Receptor GluA1, GRIA1, GRIGRIA1, GRIG1, GRIA1, GRIGRIG1, GRIG1, GRIA1, GRIGRIG This study aims to clarify the physiological function of AMPA receptors and their effects on neurocellular function, to elucidate the causes of AMPA, and to provide insights into therapeutic effects. These reports include: (1) the development of GluA1 gene,(2) the function of AMPA receptor,(3) the influence of the gene expression function on neurons,(4) the influence of the gene expression plasticity on higher-order functions, and (5) the influence of the gene expression plasticity on cultured cells. 2. AMPA receptor is sensitive to mental disorders, and the possibility of treatment is explored. This year, the physiological and biological characteristics of the development of variant GluA1 and the effects of variant GluA1 on neurons were analyzed. HEK269 T cells show differences in the development, biological functions, and electrophysiology of wild-type and mutant GluA1. A. GluA1, A. GluA2, A. GluA2, A. GluA1, A. GluA2, A. GluA2, A. GluA1, A. GluA2, A. GluA2, A. GluA1, A. GluA2, A. GluA In one case, the expression of wild-type and variant GluA1 in cultured cells was lower than that of wild-type and variant GluA1 in culture for a long time.