グリア細胞のAMPA型グルタミン酸受容体の活性化を介するシナプス機能の調節

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本研究の目的は、グリア細胞のもつAMPA受容体及びグルタミン酸トランスポーターの役割を解析し、興奮性シナプスにおけるグリアーニューロン機能連関の実態を解明することである。研究成果は以下の通りである。1.グリア系細胞におけるカルシウム透過性AMPA受容体の機能に関する研究(1)小脳のベルクマングリア(Bergmann glia; BG)にGluR2サブユニットを選択的に発現させるためにマウスのグリア線維酸性タンパク質Gfa2プロモーターを単離し、これを用いてトランスジェニックマウスの作出を試みた。しかし、十分量のGluR2の発現を得ることができなかった。一方、Gfa2-GFPをレンチウイルスベクターに組込み、マウスまたは幼弱ラット小脳に注入して、GFPを安定に発現させる方法を確立したので、今後は、短縮型Gfa2、GluR2、GFP遺伝子を組込んだレンチウイルスベクターを作製し、小脳へのウイルス柱入によるGluR2のBG選択的発現を試みる必要がある。(2)カルシウム透過性AMPA受容体の活性化が、Aktのリン酸化を介して、グリア系細胞の突起伸展、運動性の亢進をもたらすことを解明し、論文発表した。2.グルタミン酸トランスポーターの役割分担に関する研究小脳のグルタミン酸トランスポーターのうち、今まで解明が不十分であったGLT-1及びEAAT4の役割について、それぞれのノックアウトマウスを用いて、プルキンエ細胞(Purkinje cell; PC)の興奮性シナプス後電流及びBGとPCで記録されるグルタミン酸トランスポーター電流の解析を行った。その結果、GLT-1は登上線維刺激の際放出されるグルタミン酸の20-30%の回収に寄与すること、EAAT4はPCのシナプス下膜の外側に漏出するグルタミン酸の回収を介してPCの代謝調節型グルタミン酸受容体の活性化を制御することを明らかにした。