The Role of Fibrinolytic and Coagulation Factors, a Subset of Angiocrine Factors in Cytokine Storm-Associated Diseases

纤溶因子和凝血因子（血管分泌因子的一个子集）在细胞因子风暴相关疾病中的作用

• 批准号: 21K08404
• 负责人: 服部 浩一
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08404/
• 关键词: 血液内科学; 免疫制御学; 血栓止血学; 血液免疫学; 血液腫瘍学; 血栓・止血学

COVID-19の重症化に伴ういわゆるサイトカインストーム症候群は、予後に直結する病態として、その詳細解明と対策立案は、世界的な臨床上の重要課題と捉えられている。研究代表者らは、昨年度までの研究で、血液凝固・線維素溶解(線溶)系を含む血管内皮由来のアンジオクライン因子の発現と産生、またこれを通じた血管ニッチの構成細胞間の相互作用が、敗血症(SIRS)や移植片対宿主病(GVHD)、マクロファージ活性化症候群等を基礎として発生する、サイトカインストーム症候群の病態に関与していることを解明してきた。本研究では、これまでの研究成果を基礎として、血管内皮障害に基づくアンジオクライン因子によるサイトカインストーム発生制御機構の解明を主な目的とする。今年度の研究で、代表者らは、GVHDの疾患モデル生物とCOVID-19の患者検体を使用し、アンジオクライン因子、炎症性サイトカインの血中濃度とその活性、病変中の臓器特異的血管内皮の性状変化、機能解析を進めることで、サイトカイン分泌過剰からサイトカインストーム症候群の発生、また早期診断の基礎となる複数のバイオマーカー候補を絞り込んだ。そして臓器特異的血管内皮関連分子プラスミンとCD40を分子標的とした酵素活性阻害剤(プラスミン阻害剤)とsiRNAを基本とした核酸医薬品の基礎研究成果を報告した。これらの研究成果は、血管内皮障害が、サイトカインストーム発生の起点となっていることを、強く示唆している。プラスミン阻害剤については、血管内皮細胞動態の抑制と癌抑制遺伝子p53の発現を促進することにより一部の悪性腫瘍の増殖抑制作用を見出したことから、これらのアンジオクライン因子の一部は、やはりサイトカインストームと関連性が深いと考えられている、カヘキシアや播種性血管内凝固症候群等の癌の悪性度や進展と関連性の高い病態解明の端緒となる可能性があることを示唆した。

COVID - 19 の intensive turn に with う い わ ゆ る サ イ ト カ イ ン ス ト ー ム syndrome は に straight after, to knot す る pathological と し て, そ の detailed explain と は strategy put on record, world seaborne な の clinically important topic と catch え ら れ て い る. Research representatives ら は, yesterday's annual ま で の research で, blood clotting, line d contains dissolved (line dissolved) を む endothelial origin の ア ン ジ オ ク ラ イ ン factor の 発 と produce, ま た こ れ を tong じ た vascular ニ ッ チ の の が interaction between cells and sepsis (SIRS) や stents host disease (GVHD), seaborne マ ク ロ フ ァ ー ジ activeness Born syndrome such as を based と し て 発 す る, サ イ ト カ イ ン ス ト ー ム syndrome の pathological に masato and し て い る こ と を interpret し て き た. This study で は, こ れ ま で の research based と を し て, endothelial barrier against に づ く ア ン ジ オ ク ラ イ ン factor に よ る サ イ ト カ イ ン ス ト ー ム 発 system in imperial institutions の interpret を main purpose な と す る. Our representatives の research で, ら は, GVHD の disorders モ デ ル biological と COVID - 19 patients with の 検 を use し, ア ン ジ オ ク ラ イ ン factor and inflammatory サ イ ト カ イ ン の blood levels と そ の の viscera in activity and disease - specific analytical を variations, the function of vascular endothelial の traits into め る こ と で, サ イ ト カ イ ン had secreted turning か ら サ イ ト カ イ ン ス ト ー ム syndrome の 発 birth, ま た early diagnosis based と の な る plural の バ イ オ マ ー カ ー alternate を ground り 込 ん だ. そ し て viscera specific vascular endothelial masato even molecular プ ラ ス ミ ン と CD40 を molecular mark と し た resistance against one of enzyme activity (プ ラ ス ミ ン resistance against tonic) と siRNA を basic と し た nucleic acid medical 薬 product based research report を し の た. は こ れ ら の research results, endothelial barrier against が, サ イ ト カ イ ン ス ト ー ム 発 raw の starting point と な っ て い る こ と を, strong く sucking し て い る. プ ラ ス ミ ン resistance against tonic に つ い て dynamic の は, vascular endothelial cells inhibit と inhibit cancer heritage 伝 son p53 の 発 を now promote す る こ と に よ り a の 悪 sex is swollen sores の raised colonization inhibition を shows し た こ と か ら, こ れ ら の ア ン ジ オ ク ラ イ ン factor の a は, や は り サ イ ト カ イ ン ス ト ー ム と masato even sex が deep い と exam え ら れ て い る, カ ヘ キ シ ア や seeding sexual intravascular coagulation disorder の carcinoma の 悪 sex degrees や progress と masato even sex の high い pathological interpret の clue と な る possibility が あ る こ と を in stopping し た.

项目成果

アンジオクラインシステムによるサイトカインストーム制御機構の解明

阐明血管分泌系统的细胞因子风暴控制机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 9. 服部浩一;高橋聡;長田太郎;Heissig Beate
• 通讯作者: Heissig Beate

ES特異的転写因子Zfp296の細胞がん化への関与

ES特异性转录因子Zfp296参与细胞癌变

• 发表时间: 2022
• 作者: 溝上優美,池田智美,池上 貴子;服部浩一;Heissig Beate;小出寛
• 通讯作者: 小出寛

Biomarkers and predictors of severe COVID-19: a comparative study of patients in Japan and Germany

重症 COVID-19 的生物标志物和预测因子：日本和德国患者的比较研究

• 发表时间: 2022
• 作者: Hattori K;Takahashi S and Heissig B
• 通讯作者: Takahashi S and Heissig B

サイトカインストーム症候群の病態解明と新規治療戦略

阐明细胞因子风暴综合征的病理学和新的治疗策略

• 发表时间: 2022
• 作者: 服部浩一;高橋聡;Heissig Beate
• 通讯作者: Heissig Beate

アンジオクラインシステムによるがん増殖制御機構

血管分泌系统的癌症生长控制机制

• 发表时间: 2022
• 期刊: 日本血栓止血学会雑誌
• 作者: 服部浩一;島津浩;高橋聡;Heissig Beate
• 通讯作者: Heissig Beate