The Role of Fibrinolytic and Coagulation Factors, a Subset of Angiocrine Factors in Cytokine Storm-Associated Diseases

COVID-19の重症化に伴ういわゆるサイトカインストーム症候群は、予後に直結する病態として、その詳細解明と対策立案は、世界的な臨床上の重要課題と捉えられている。研究代表者らは、昨年度までの研究で、血液凝固・線維素溶解(線溶)系を含む血管内皮由来のアンジオクライン因子の発現と産生、またこれを通じた血管ニッチの構成細胞間の相互作用が、敗血症(SIRS)や移植片対宿主病(GVHD)、マクロファージ活性化症候群等を基礎として発生する、サイトカインストーム症候群の病態に関与していることを解明してきた。本研究では、これまでの研究成果を基礎として、血管内皮障害に基づくアンジオクライン因子によるサイトカインストーム発生制御機構の解明を主な目的とする。今年度の研究で、代表者らは、GVHDの疾患モデル生物とCOVID-19の患者検体を使用し、アンジオクライン因子、炎症性サイトカインの血中濃度とその活性、病変中の臓器特異的血管内皮の性状変化、機能解析を進めることで、サイトカイン分泌過剰からサイトカインストーム症候群の発生、また早期診断の基礎となる複数のバイオマーカー候補を絞り込んだ。そして臓器特異的血管内皮関連分子プラスミンとCD40を分子標的とした酵素活性阻害剤(プラスミン阻害剤)とsiRNAを基本とした核酸医薬品の基礎研究成果を報告した。これらの研究成果は、血管内皮障害が、サイトカインストーム発生の起点となっていることを、強く示唆している。プラスミン阻害剤については、血管内皮細胞動態の抑制と癌抑制遺伝子p53の発現を促進することにより一部の悪性腫瘍の増殖抑制作用を見出したことから、これらのアンジオクライン因子の一部は、やはりサイトカインストームと関連性が深いと考えられている、カヘキシアや播種性血管内凝固症候群等の癌の悪性度や進展と関連性の高い病態解明の端緒となる可能性があることを示唆した。

COVID-19の重症化に伴ういわゆるサイトカインストーム症候群は、予後に直結する病態として、その詳細解明と対策立案は、世界的な臨床上の重要課題と捉えられている。研究代表者らは、昨年度までの研究で、血液凝固・線維素溶解(線溶)系を含む血管内皮由来のアンジオクライン因子の発現と産生、またこれを通じた血管ニッチの構成細胞間の相互作用が、敗血症(SIRS)や移植片対宿主病(GVHD)、マクロファージ活性化症候群等を基礎として発生する、サイトカインストーム症候群の病態に関与していることを解明してきた。本研究では、これまでの研究成果を基礎として、血管内皮障害に基づくアンジオクライン因子によるサイトカインストーム発生制御機構の解明を主な目的とする。今年度の研究で、代表者らは、GVHDの疾患モデル生物とCOVID-19の患者検体を使用し、アンジオクライン因子、炎症性サイトカインの血中濃度とその活性、病変中の臓器特異的血管内皮の性状変化、機能解析を進めることで、サイトカイン分泌過剰からサイトカインストーム症候群の発生、また早期診断の基礎となる複数のバイオマーカー候補を絞り込んだ。そして臓器特異的血管内皮関連分子プラスミンとCD40を分子標的とした酵素活性阻害剤(プラスミン阻害剤)とsiRNAを基本とした核酸医薬品の基礎研究成果を報告した。これらの研究成果は、血管内皮障害が、サイトカインストーム発生の起点となっていることを、強く示唆している。プラスミン阻害剤については、血管内皮細胞動態の抑制と癌抑制遺伝子p53の発現を促進することにより一部の悪性腫瘍の増殖抑制作用を見出したことから、これらのアンジオクライン因子の一部は、やはりサイトカインストームと関連性が深いと考えられている、カヘキシアや播種性血管内凝固症候群等の癌の悪性度や進展と関連性の高い病態解明の端緒となる可能性があることを示唆した。