虚血ニッチの形成過程とその生理学的意義の解明

阐明缺血微环境的形成过程及其生理意义

• 批准号: 20057025
• 负责人: 服部 浩一
• 金额: $ 4.74万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20057025/
• 关键词: 血液線維素溶解系; マトリックスメタロプロテイナーゼ; プラスミン; 骨髄由来細胞; Kit-ligand; 血管新生; tPA; 虚血性壊死; 血管新生因子; 組織再生; ケモカイン; プラスミノーゲン

本研究は、動脈硬化を基礎とする急性冠症状候群、血管閉塞疾患等によって生体内で形成される虚血性病変において、多くの炎症性細胞の浸潤、虚血性壊死組織形成から次第に組織再生へと転じていく過程を、組織再生に対する至適微小環境「虚血ニッチ(血管新生ニッチ)」の形成と、細胞-ニッチ間相互作用の視点から捉え、生体内組織再生機構を解明することを目的としている。研究代表者らは、昨年度までの研究で、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)-特にMMP-9の活性化が、骨髄由来細胞の末梢組織への動員、そして血管新生、組織再生において重要な役割を担っていることを示唆してきた。MMPの活性化機構については近年、潜在型酵素であるproMMPから活性型MMPへの転換が、血液線維素溶解系(線溶系)因子プラスミンの生成によって制御されていること、膜型MMPを上流としたMMP相互間で段階的に活性化が進行すること等が判明している。今年度代表者らは、線溶系因子プラスミンの前駆体であるプラスミノーゲン(Plg)遺伝子欠損マウスを利用して、大腿動静脈の結紮後に生じる虚血壊死組織の再生過程を解析する虚血肢モデルを作製し、その組織再生過程における、MMPの活性化と細胞増殖因子Kit-ligandのプロセシングを介したPlg活性化-プラスミン生成の重要性を示唆した。また遺伝子組み換え型組織型Plgアクチベーター(tPA)をこのモデルに投与することにより、「虚血ニッチ」の形成に関与するCD11b陽性骨髄由来細胞の組織内動員、そして虚血壊死組織の再生、血管新生が促進されることを明らかにした。本研究成果は、いわばtPAを使用した新しい組織再生促進療法の可能性を提示したものであり、再生医療の実現化に向けて、臨床的にも極めて重要な意義を有するものである。

这项研究旨在通过研究许多炎症细胞的入侵过程以及缺血性坏死组织的形成，逐渐从缺血性小裂（血管生成nikees niche）的形成（一种最佳的细胞互动式互动式互动），从而使静脉相互作用，在veriv nichiche相互作用中，逐渐成分，在体内的形成逐渐阐明了体内组织再生的机制。基于动脉粥样硬化，血管阻塞疾病等基于的症状。在研究直到去年之前，研究人员都建议基于基质金属蛋白酶（MMP）的激活（尤其是MMP-9）在骨髓衍生细胞募集到外围组织和培养基培养物中的疾病和组织重新培养在骨髓细胞中起重要作用。近年来，已经发现，潜在酶Prommp转化为活性MMP，由血纤维蛋白溶解（纤维蛋白解释性）因子纤溶酶的产生控制，并且该激活在MMP之间与膜MMP上游的MMP之间的阶段进展。今年，代表创建了一个缺血的肢体模型，该模型分析了缺乏缺乏纤维蛋白原（PLG）的小鼠（PLG）的小鼠，这是纤维纤维纤维纤维蛋白原纤维素的前体（PLG），并通过PLG激活的过程的重要性，并提出了纤维纤维纤维素因子的重要性，该小鼠是股动脉瘤（PLG）的股动脉粥样硬化（PLG）的小鼠的再生过程的再生过程。细胞生长因子试剂盒的处理。我们还发现，对该模型施用遗传修饰的组织学PLG激活剂（TPA）促进了与形成“缺血性利基”形成的CD11b阳性骨髓衍生细胞的组织募集，以及缺血性致命性组织和坏死性血管生成的再生。这项研究发现提出了使用TPA进行组织再生促进疗法的新潜力的可能性，并且在实现再生医学方面具有极为重要的临床意义。

项目成果

癌増殖における線維素溶解系因子の役割と新規治療法の開発

纤溶因子在癌症生长和新疗法开发中的作用

• 发表时间: 2008
• 作者: 滝野隆久 (他3名;1番目);Ohki Makiko;Heissig Beate;Heissig Beate;Sato Yayoi;服部浩一;Kerbel RS;Nishikii H;Hattori K;服部浩一;服部浩一;服部浩一;Hattori Koichi;西田千恵美;Ishihara Makoto;西田千恵美;Hattori Koichi;Ishihara Makoto;石原誠人
• 通讯作者: 石原誠人

癌微小環境形成における骨髄由来細胞の動員機構

骨髓源性细胞形成癌症微环境的动员机制

• 发表时间: 2009
• 作者: Ito Y;Kawakami K;et al.;Hideaki Tahara;服部浩一
• 通讯作者: 服部浩一

Role of Neutrophil-derived matrix metalloproteinase-9 for tissue regeneration

中性粒细胞来源的基质金属蛋白酶 9 在组织再生中的作用

• 发表时间: 2010
• 期刊: Histology & Histopathology (in press)
• 作者: 滝野隆久 (他3名;1番目);Ohki Makiko;Heissig Beate
• 通讯作者: Heissig Beate

Targeted deletion of matrix metalloproteinase-9 reduces neutrophil accumulation during G-CSF-induced neoangiogenesis

基质金属蛋白酶 9 的靶向缺失可减少 G-CSF 诱导的新血管生成过程中中性粒细胞的积累

• 发表时间: 2009
• 期刊: Cytometry Research 19
• 作者: 滝野隆久 (他3名;1番目);Ohki Makiko;Heissig Beate;Heissig Beate;Sato Yayoi
• 通讯作者: Sato Yayoi

線維素溶解系による造血幹細胞ニッチの制御機構

纤溶系统对造血干细胞微环境的控制机制

• 发表时间: 2010
• 期刊: 日本血栓止血学会雑誌 21
• 作者: 服部浩一