虚血ニッチの形成過程とその生理学的意義の解明

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本研究は、動脈硬化を基礎とする急性冠症状候群、血管閉塞疾患等によって生体内で形成される虚血性病変において、多くの炎症性細胞の浸潤、虚血性壊死組織形成から次第に組織再生へと転じていく過程を、組織再生に対する至適微小環境「虚血ニッチ(血管新生ニッチ)」の形成と、細胞-ニッチ間相互作用の視点から捉え、生体内組織再生機構を解明することを目的としている。研究代表者らは、昨年度までの研究で、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)-特にMMP-9の活性化が、骨髄由来細胞の末梢組織への動員、そして血管新生、組織再生において重要な役割を担っていることを示唆してきた。MMPの活性化機構については近年、潜在型酵素であるproMMPから活性型MMPへの転換が、血液線維素溶解系(線溶系)因子プラスミンの生成によって制御されていること、膜型MMPを上流としたMMP相互間で段階的に活性化が進行すること等が判明している。今年度代表者らは、線溶系因子プラスミンの前駆体であるプラスミノーゲン(Plg)遺伝子欠損マウスを利用して、大腿動静脈の結紮後に生じる虚血壊死組織の再生過程を解析する虚血肢モデルを作製し、その組織再生過程における、MMPの活性化と細胞増殖因子Kit-ligandのプロセシングを介したPlg活性化-プラスミン生成の重要性を示唆した。また遺伝子組み換え型組織型Plgアクチベーター(tPA)をこのモデルに投与することにより、「虚血ニッチ」の形成に関与するCD11b陽性骨髄由来細胞の組織内動員、そして虚血壊死組織の再生、血管新生が促進されることを明らかにした。本研究成果は、いわばtPAを使用した新しい組織再生促進療法の可能性を提示したものであり、再生医療の実現化に向けて、臨床的にも極めて重要な意義を有するものである。