虚血ニッチの形成過程とその生理学的意義の解明

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研究代表者らは、これまでの本特定領域の研究で、生体内の虚血壊死組織形成により誘導される生体内におけるマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)の活性化が、造血因子Kit-ligandをはじめとするサイトカインプロセシングを促進すること、またこれに応じて骨髄組織幹細胞の分化及びその増殖が賦活化され、好中球やマスト細胞、ヘマンジオサイト等の骨髄由来細胞が末梢組織中へと動員され、「虚血ニッチ(血管新生ニッチ)」の形成に関与することにより組織再生の基礎を担っていること等を報告してきた。今年度の研究では、こうした組織再生の起点となるMMPの活性化機構に着目し、生体内の血液線維素溶解系(線溶系)の主要因子であるプラスミンが、潜在性酵素proMMPからMMPへの変換を促進することにより、MMPの活性化制御因子として機能していることを、プラスミンの前駆体であるプラスミノーゲン(Plg)遺伝子欠損マウスを利用することにより明らかにした。さらに、生体内実験系において組織型Plg活性化因子(tPA)を投与することにより、Plgからプラスミンの生成を促進することによるMMPの活性化、Kit-ligandの産生充進を介して、抗癌剤による骨髄組織障害からの骨髄組織の再生、骨髄細胞の分化増殖が促進されることを示した。また代表者らは、「虚血ニッチ」の形成過程において、PA阻害因子-1が血中で上昇することも示しており、本研究成果によってニッチ形成に関与する各種細胞の末梢組織への動員がPlgの活性化を起点としていること、つまり血液線溶系が生体内組織再生機構の制御因子として機能している可能性が示唆されたことになる。