間質細胞との相互作用で前立腺がん細胞に発現するストマチンの発現機構と腫瘍抑制作用

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前立腺がん細胞が周囲の間質細胞と接触すると、どのようにがん細胞の振舞いが変化するのかという点に着目し、間質細胞との細胞間接触によってがん細胞で発現が増加する遺伝子として、抗腫瘍作用を有する細胞膜裏打タンパク質Stomatin（ストマチン）を同定した。本研究の目的は、ストマチンの抗腫瘍作用の分子機構ならびにその発現制御機構、さらに、ヒト前立腺がん組織でのストマチン発現の病理学的意義を検討することである。ストマチンの発現制御機構に関して、がん細胞での遺伝子発現プロファイルとsiRNAを用いたKDの研究から、前立腺がん細胞にはEphrinA5とその受容体EPHA3/7が特異的に発現しており、前立腺がん細胞間でのEphrinA5とEPHA3/7の結合により生じる細胞内シグナル伝達がストマチンの発現を抑制していることを見出した。逆に、前立腺がん細胞間に間質細胞が割入ってこの結合を阻害すると、ストマチンの発現は増加する。GABA作動性介在ニューロンの研究から、NCAMがEPHA3の活性を促進するという知見がある（J Biol Chem 291, 26262-26272, 2016）。そのため、LNCaP細胞においてNCAM familyの発現を検討したところ、NCAM2がLNCaP細胞に高発現していることが明らかになった。さらに、NCAM2のKDによって、ストマチンの発現上昇が観察されたことから、EphrinA5-EPHA3/7と共にNCAM2がストマチンの発現制御に関与していることが示唆された。加えて、ドミナントネガティブ型となる細胞内ドメインを欠失させたEPHA3変異体を作成し、LNCaP細胞に発現させたところ、ストマチンの発現上昇が観察された。よって、EPHA3から伝達される未同定の細胞内シグナルによって、ストマチンの発現が抑制されていることが判明した。