細胞外マトリックス・ビトロネクチンによる肝星細胞活性を介したNASH病因の解明

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これまでに我々は、非アルコール性脂肪肝炎モデルVnノックアウトマウスを用い、ビトロネクチン欠損により肝星細胞活性化が抑制されることで、非アルコール性脂肪肝炎症状が軽減することを見出した。さらに、このVnノックアウトマウスではクッパー細胞活性化やサイトカイン発現も抑制されており、ビトロネクチンが非アルコール性脂肪肝炎発症の多様なステップで関与することが示唆されている。そこで、2022年度は、ビトロネクチンが肝炎を誘導するメカニズムの解明を目的とし研究を行なった。非アルコール性脂肪肝炎は、脂質の肝臓内過剰蓄積が起点となって肝炎・肝線維化を誘導する。まず非アルコール性脂肪肝炎モデルVnノックアウトマウス肝組織の脂質代謝関連遺伝子発現解析を行なったところ、ビトロネクチン欠損による脂質代謝関連因子の発現変動は観察されなかった。このことから、ビトロネクチンは脂質蓄積ではなく炎症・線維化に関わる過程に作用すると示唆された。現在、4週間および8週間の四塩化炭素誘導型肝炎モデルVnノックアウトマウスの作製に取り組み、ビトロネクチンが脂質蓄積に関わらず炎症・線維化を制御することを検証している。さらに、様々な肝疾患においてビトロネクチンがバイオマーカーとなることが期待されているが、その詳細は不明である。そこで、肝硬変患者の血液および肝臓由来RNAサンプルを用いて遺伝子発現の網羅解析を行い、ビトロネクチンをはじめとする細胞外マトリックスの発現変動プロファイルを実施している。