ケミカルバイオロジーを利用した濾胞制御性T細胞分化機序の解明

利用化学生物学阐明滤泡调节性 T 细胞分化机制

• 批准号: 20K07552
• 负责人: 高橋 大輔
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07552/
• 关键词: 濾胞制御性T細胞; ケミカルバイオロジー; イメージサイトメトリー; 自己免疫疾患; TFR細胞分化誘導系; イメーサイトメトリー; 濾胞制御性 T 細胞; 自己抗体; アレルギー疾患

濾胞制御性T細胞 (follicular regulatory T cells: TFR細胞)は、自己抗原を認識するIgG抗体 (自己抗体)やアレルギー応答に関与するIgE抗体の産生を抑制す ることで、自己免疫疾患やアレルギー疾患の発症抑制に必須の役割を果たす。その分化機序については未解明な点が多い。本研究では、in vitroのTFR細胞分化誘導系と、既知活性化合物やoff patent医薬品ライブラリーや放線菌由来の生理活性物質を組み合わせ、ケミカルバイオロジーの手法を用いることで、TFR細胞の分化に関わる分子を網羅的に同定する事を目的としている。さらに、TFR細胞分化誘導を持つ化合物を用いることで、TFR細胞を標的とした自己免疫疾患やアレルギー疾患の新規治療薬候補の検証を行う。<既知活性化合物やoff patent医薬品ライブラリーについて> 2021年度以前に実施したTFR細胞分化誘導1次スクリーニングの結果を基に、2次および3次スクリニーングを実施した。これまでのところ、20以上の活性化合物を同定している。<放線菌由来の生理活性物質について> 2022年度は、2021年度に実施した放線菌培養上清のTFR細胞分化誘導1次スクリーニングの結果を基に、2次および3次スクリニーングを実施した。1次スクリーニングではTFR細胞分化誘導能をイメージサイトメトリーの手法でスクリーニングしたが、2次および3次スクリーニングではフローサイトメトリー等によって、マルチパラメーターを解析した。その結果、そのうち5種類に絞り込んでいた候補培養上清の中で、最も活性の高いものを同定した。同定した候補培養上清の中で活性画分の試みた結果、脂溶性画分にTFR細胞分化誘導活性を認めた。現在、画分中に含まれるTFR細胞分化誘導活性物質を同定中である。

卵泡调节T细胞（TFR细胞）通过抑制IgG抗体（自身抗体）的产生来抑制自身免疫性和过敏性疾病的发展，在识别自身抗原和IgE抗体中涉及的IgG抗体（自身抗体）中起着至关重要的作用。关于分化机制有许多不清楚的观点。这项研究旨在通过将体外TFR细胞分化系统与已知的活性化合物，非专利药物文库以及源自放线菌的生理活性物质相结合，并使用化学生物学技术，全面鉴定参与TFR细胞分化的分子。此外，通过使用诱导TFR细胞分化的化合物，我们将检查针对靶向TFR细胞的自身免疫性和过敏性疾病的新治疗候选。 <关于已知的活性化合物和非专利药物文库>二级和三级筛查是根据FY2021之前进行的TFR细胞分化诱导的主要筛选的结果进行的。到目前为止，已经确定了20多种活性化合物。 <关于2022年源自放线菌的生理活性物质，根据TFR细胞分化在2021年进行的TFR细胞分化诱导诱导的主要筛选的筛查的结果，进行二级和三级筛查。使用流式细胞仪等分析。结果，确定了最活跃的候选培养物上清液，这些上清液被缩小到其中五种类型。在已鉴定的候选培养上清液中尝试了活性级分，脂质溶剂的馏分显示出诱导TFR细胞分化的活性。当前，在馏分中发现了诱导TFR细胞分化的活性物质。

项目成果

Epithelial HVEM maintains intraepithelial T cell survival and contributes to host protection.

• DOI: 10.1126/sciimmunol.abm6931
• 发表时间: 2022-07-29
• 期刊: SCIENCE IMMUNOLOGY
• 影响因子: 24.8
• 作者: Seo, Goo-Young;Takahashi, Daisuke;Wang, Qingyang;Mikulski, Zbigniew;Chen, Angeline;Chou, Ting-Fang;Marcovecchio, Paola;McArdle, Sara;Sethi, Ashu;Shui, Jr-Wen;Takahashi, Masumi;Surh, Charles D;Cheroutre, Hilde;Kronenberg, Mitchell
• 通讯作者: Kronenberg, Mitchell

Microbiota-derived butyrate limits the autoimmune response by promoting the differentiation of follicular regulatory T cells

• DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102913
• 发表时间: 2020-07
• 期刊: EBioMedicine
• 影响因子: 11.1
• 作者: D. Takahashi;Naomi Hoshina;Yuma Kabumoto;Y. Maeda;A. Suzuki;Hiyori Tanabe;Junya Isobe;Takahiro Yamada;Kisara Muroi;Yuto Yanagisawa;A. Nakamura;Yumiko Fujimura;Aiko Saeki;Mizuki Ueda;Ryohtaroh Matsumoto;Hanako Asaoka;J. Clarke;Yohsuke Harada;E. Umemoto;N. Komatsu;T. Okada;H. Takayanagi;K. Takeda;M. Tomura;K. Hase

Epithelial HVEM promotes basement membrane synthesis and intraepithelial T cell survival and migration

• DOI: 10.1101/2020.09.30.317628
• 发表时间: 2020-10
• 期刊: bioRxiv
• 作者: D. Takahashi;Qingyang Wang;Goo-Young Seo;J. Shui;Z. Mikulski;Paola M. Marcovecchio;Masumi Takahashi;C. Surh;H. Cheroutre;M. Kronenberg

A Novel HDAC1-Selective Inhibitor Attenuates Autoimmune Arthritis by Inhibiting Inflammatory Cytokine Production

一种新型 HDAC1 选择性抑制剂通过抑制炎症细胞因子的产生来减轻自身免疫性关节炎

• DOI: 10.1248/bpb.b22-00321
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biological and Pharmaceutical Bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: Wei Zhe;Naomi Hoshina;Yukihiro Itoh;Toshifumi Tojo;Takayoshi Suzuki;Koji Hase*;Daisuke Takahashi* (*equal correspondence)
• 通讯作者: Daisuke Takahashi* (*equal correspondence)

Polyamines polarized Th2/Th9 cell-fate decision by regulating GATA3 expression

多胺通过调节 GATA3 表达来极化 Th2/Th9 细胞的命运决定

• DOI: 10.1016/j.abb.2020.108587
• 发表时间: 2020
• 期刊: Arch Biochem Biophys
• 影响因子: 3.9
• 作者: Atsuo Nakamura;Daisuke Takahashi*;Yutaka Nakamura;Takahiro Yamada;Mitsuharu Matsumoto* (*equal correspondence);Koji Hase
• 通讯作者: Koji Hase