免疫チェックポイント阻害治療最適化のためのマイクロサテライト不安定性多様性の解明

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マイクロサテライト不安定性(MSI)は免疫チェックポイント阻害薬(ICI)治療をはじめとするがん薬物法において極めて重要なバイオマーカーとみられているが、ヒト腫瘍におけるMSI形質は過単純視されており、現行のMSI解析法とMSI形質分類は不十分である。より正確に奏効する集団を同定するために、ヒト腫瘍におけるMSI形質の実態を明らかにし、DNAミスマッチ修復(MMR)異常との関係を明らかにする必要がある。本研究は、(a)正確な高精度マイクロサテライト解析を「核」として、これに(b)次世代型シーケンサーによるゲノム変異頻度解析を併せて行うことで、ヒト腫瘍におけるMSI形質多様性の実態を解明し、それぞれの形質とMMR異常との真の関係を明らかにすることを目的とした。本研究により、ICI治療をはじめとするがん薬物療法の真のバイオマーカーを明らかにし、治療戦略を適正化、最適化することが最終目的である。本研究では、i) 腫瘍患者より切除された組織標品を対象とした解析として、A. 高精度マイクロサテライト解析系によるマイクロサテライト変化の詳細な評価、B. MMR異常に関連する他の形質の評価を、またこれを受け、ii) ヒト腫瘍におけるマイクロサテライト不安定化形質多様性を解明し、iii) MMR異常と各形質との関係を明らかにすることを計画した。初年度に高精度マイクロサテライト解析系を精度検証し、改善した。第2年度は、症例を選定し、組織標品よりDNAを抽出した。第3年度は、これらのDNA標品と解析系を用い、マイクロサテライト不安定性を解析した。解析結果からは、広く認知されているマイクロサテライト不安定性形質とは異なる、より微細な変化が、薬剤治療の効果とよく相関することがわかってきた。MMR異常とマイクロサテライト不安定化形質との関係がこれまで過単純化されてきたことが、再確認された。