肺血管内皮細胞の低酸素応答による線維化促進の機序解明と治療への応用

肺血管内皮细胞缺氧反应促进纤维化的机制阐明及其在治疗中的应用

基本信息

批准号：
20K08539
负责人：
乾直輝
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hamamatsu University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08539/
关键词：
線維化ブレオマイシン肺線維化

项目摘要

難治性、進行性の致死的疾患である肺線維症では肺間質を主体とした線維化を生じ、結果としてガス交換が障害され低酸素血症が生じる。原因不明の特発性肺線維症(IPF)をはじめ、膠原病、薬剤、吸入異物や抗原など様々な原因によって肺の線維化が生じ、その対応は喫緊の課題となっている。最近、IPFや強皮症肺、さらにそれ以外の線維化を伴う間質性肺疾患(PF-ILD)に抗線維化薬の有用性が示されつつあるが、いまだに予後不良の疾患であり、新たな視点からの病態解明や新規の治療標的の発見が望まれている。肺線維化の詳細なメカニズムは未だ解明されておらず、現在のところ，何らかの刺激によって上皮障害が惹起され，傷害された組織に、過剰な修復反応が生じ、線維芽細胞が活性化して異常な組織修復として、さらに線維化が進展すると考えられている。病因論的には、主として肺胞上皮細胞や線維芽細胞が関与すると考えられており、肺線維症についての研究の多くは、線維芽細胞や上皮細胞を対象に行われている。線維化肺の発生母地となる間質にはきわめて豊富な毛細血管が分布し、それを裏打ちする血管内皮細胞が存在していることから、申請者らは肺血管内皮細胞に着目し、先行研究において肺血管内皮細胞が線維化メディエーターの産生や内皮間葉転換などを介して肺の線維化において重要な役割を果たしていることを示した。本研究では、ブレオマイシン肺線維症マウスから単離した肺血管内皮細胞を用いて、低酸素環境が、肺血管内皮細胞を介して肺の線維化を進展に関与するかを検証する。現在までの検討で、線維化肺から単離した肺血管内皮細胞を低酸素に暴露することにより、低酸素誘導因子(HIF)の発現が増強することが判明した。血管内皮細胞が酸素刺激に反応することを示す結果であり、上記の仮説を検証すべく研究を継続中である。

肺纤维化，一种难治性，进行性，致命疾病，主要引起纤维化，主要是在肺间隙形成中，导致气体交换和低氧血症受损。肺部的纤维化是由于各种原因而发生的，包括特发性肺纤维化（IPF），胶原蛋白疾病，药物，吸入的异物和抗原以及解决此问题已成为一个紧迫的问题。最近，抗纤维化药物已被证明对IPF，硬皮病肺和其他涉及纤维化的间质性肺疾病（PF-ILD）有用，但它仍然是一种预后较差的疾病，并希望它能从新的角度阐明并发现新的治疗性靶标。尚未澄清肺纤维化的详细机制，目前认为某些刺激会导致上皮损伤，导致过度修复反应发生在受伤的组织中，激活成纤维细胞，并导致异常的组织修复，从而进一步进展纤维化。病因表明，肺泡上皮细胞和成纤维细胞主要涉及，并且对肺纤维化的许多研究已经在成纤维细胞和上皮细胞上进行。间质性是纤维化肺的来源，其毛细血管和周围的血管内皮细胞分布，因此申请人专注于肺血管内皮细胞，在先前的研究中，它们表明，通过肺血管内皮细胞通过肺纤维化型纤维化和纤维化物质在肺部纤维化中起重要作用。在这项研究中，我们使用从博来霉素肺纤维化小鼠分离的肺血管内皮细胞，以检查是否参与通过肺血管内皮细胞发展肺纤维化的发育。迄今为止，发现迄今为止的研究可增强缺氧因子（HIF）的表达，因为暴露于从纤维化肺部分离的肺血管内皮细胞缺氧时。这些结果表明，血管内皮细胞对氧刺激有反应，研究继续检验上述假设。