細胞系譜追跡を用いた造血システム発生様式の解析

使用细胞谱系追踪分析造血系统发育

• 批准号: 20K08758
• 负责人: 横溝 智雅
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo Women's Medical University (2022)Kumamoto University (2020-2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08758/
• 关键词: 造血幹細胞; 発生; 発生・分化; 移植・再生医療

本研究は、マウス胎仔期において、造血幹細胞を含む造血システムがどのように形成されるのかを明らかにすることを目的としており、具体的には以下の３つの問いに答えるべく研究を進めている。① 「胎生期の造血前駆細胞は造血幹細胞に由来するのか」Hlf-CreERT2トレーサーマウスを用いた細胞系譜追跡実験から、胎仔肝（胎生14日目）に存在する造血幹細胞と造血前駆細胞は、Hlf陽性の起源細胞からそれぞれ独立して発生していることが明らかとなった。さらに、Evi1+/-マウスの解析、およびEvi1-CreERT2トレーサーマウス（新規作製）を用いた細胞系譜追跡実験の結果もこの結論を支持するものであった。② 「胎生期の造血幹細胞は分化しているのか」Evi1-CreERT2トレーサーマウスを用いた細胞系譜追跡実験からは、胎生後期の造血幹細胞が造血前駆細胞へと分化している様子は観察されなかった。①と②の結果は、胎生期の血液細胞の大部分は造血幹細胞由来ではないことを強く示唆している。③ 「造血幹細胞への運命決定は転写因子Evi1の量依存的なのか」Evi1+/-マウスは、Evi1強陽性細胞を欠損している。この性質を利用し、Evi1の発現量と造血幹細胞形成の関係についての検討をおこなった。Evi1+/-マウスでは、造血幹細胞特異的な減少が観察された。さらに、Evi1の強制発現系（ROSA-Evi1マウス：新規作製）を利用し、血管内皮細胞、および血液細胞クラスターでEvi1を発現させたところ、造血幹細胞産生の増加が見られた。これらの結果は、Evi1の発現の高い起源細胞が造血幹細胞の産生に関与していること、および、Evi1は血液細胞クラスター内で機能していることを示している。

这项研究旨在阐明在小鼠的胎儿阶段形成造血系统，包括造血干细胞，并正在进行研究以特别回答以下三个问题：1。从使用HLF-Creert2示踪剂小鼠的细胞谱系跟踪实验中，据揭示了胎儿肝脏中存在的造血干细胞和造血祖细胞（胚胎生命的第14天）是由HLF阳性原始细胞独立产生的。此外，对EVI1 +/-小鼠的分析以及使用EVI1-CREERT2示踪剂小鼠（新生产）的细胞谱系跟踪实验的结果支持了这一结论。 ②“造血干细胞在胚胎期有区分吗？”从使用EVI1-Creert2示踪剂小鼠的细胞谱系跟踪实验，在胚胎阶段晚期未分化造血干细胞为造血祖细胞。结果①强烈表明，胚胎阶段的大多数血细胞不是造血干细胞的。 ③“确定造血干细胞中的命运是否取决于转录因子EVI1的量？” EVI1 +/-小鼠缺乏高度阳性的EVI1细胞。使用该特性，我们研究了EVI1的表达水平与造血干细胞形成之间的关系。在EVI1 +/-小鼠中观察到造血干细胞特异性减少。此外，当使用EVI1强制表达系统（Rosa-Evi1小鼠：新型产生）在血管内皮细胞和血细胞簇中表达EVI1时，观察到造血干细胞产生的增加。这些结果表明，EVI1高表达的细胞参与造血干细胞的产生，EVI1在血细胞簇中起作用。

项目成果

Tracing the origin of hierarchical hematopoietic structure in fetal liver

追踪胎儿肝脏分层造血结构的起源

• 发表时间: 2021
• 作者: Tomomasa Yokomizo;Takako Ideue;Mineo Kurokawa;Norio Komatsu;Kimi Araki;Motomi Osato;Toshio Suda
• 通讯作者: Toshio Suda

National University of Singapore(シンガポール)

新加坡国立大学

Independent origins of fetal liver hematopoietic stem and progenitor cells

胎儿肝脏造血干细胞和祖细胞的独立起源

• 发表时间: 2022
• 作者: 柴山 浩彦;志村 勇司;伊藤 量基;魚嶋 伸彦;山村 亮介 ;淵田 真一;金子 仁臣;今田 和典 小杉 智;松井 利充;吉原 哲 ;内山 人二;松田 光弘;恩田 佳幸;田中 康博;花本 仁;高桑 輝人;田中 宏和;福島 健太郎;太田 健介;諫田 淳也;八木 秀男;日野 雅之;保仙 直毅;野村 昌作;島崎 千尋;高折 晃史;松村 到;黒田 純也;Tomomasa Yokomizo
• 通讯作者: Tomomasa Yokomizo

Independent origins of fetal liver haematopoietic stem and progenitor cells

• DOI: 10.1038/s41586-022-05203-0
• 发表时间: 2022-09-14
• 期刊: NATURE
• 影响因子: 64.8
• 作者: Yokomizo, Tomomasa;Ideue, Takako;Suda, Toshio
• 通讯作者: Suda, Toshio

Autophagy is dispensable for the maintenance of hematopoietic stem cells in neonates

• DOI: 10.1182/bloodadvances.2020002410
• 发表时间: 2021-03-13
• 期刊: BLOOD ADVANCES
• 影响因子: 7.5
• 作者: Hashimoto, Michihiro;Umemoto, Terumasa;Suda, Toshio
• 通讯作者: Suda, Toshio