Synthese und biologische Evaluierung von Cyclopamin und seiner Analoga als Inhibitoren des Hedgehog-Signaltranduktionsweges

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Das Steroidalkaloid Cyclopamin ist ein potenter Inhibitor des Hedgehog-Signalweges, der eine wichtige Rolle in der Embryonalentwicklung und bei verschiedenen Differenzierungsvorgängen besitzt. Außerdem kann Cyclopamin verschiedene Tumorarten inhibieren (z.B. Medulloblastom, Basaliom), die auf einer konstitutiven Aktivierung des Hedgehog-Signalweges beruhen. Bis heute steht jedoch keine Methode für eine chemische Totalsynthese von Cyclopamin zur Verfügung. Kernpunkt des Projekts ist daher die Etablierung einer solchen Synthese, ausgehend vom Wieland-Miescher-Keton und von (R)-2-Methyloxiran. Die Methode soll auch gleichzeitig die Herstellung verschiedener Cyclopaminderivate ermöglichen. Die biologische Aktivität der hergestellten Verbindungen wird mit zellulären Modellen (Shh-Light Il-Zellen, Cos-Zellen, die den Smo-Rezeptor exprimieren) und dem Modellorganismus Medaka (Fisch) untersucht. Ein weiteres Ziel ist die Identifizierung metabolisch stabiler Cyclopamin-Derivate mit geringer Toxizität und hoher biologischer Aktivität.