Synthese und biologische Evaluierung von Cyclopamin und seiner Analoga als Inhibitoren des Hedgehog-Signaltranduktionsweges

Hedgehog信号转导通路抑制剂环巴明及其类似物的合成及生物学评价

• 批准号: 31332922
• 负责人: Professor Dr. Athanassios Giannis
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Organische Chemie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2011-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/31332922?language=en
• 关键词: Synthese; und; biologische; Evaluierung; von

Das Steroidalkaloid Cyclopamin ist ein potenter Inhibitor des Hedgehog-Signalweges, der eine wichtige Rolle in der Embryonalentwicklung und bei verschiedenen Differenzierungsvorgängen besitzt. Außerdem kann Cyclopamin verschiedene Tumorarten inhibieren (z.B. Medulloblastom, Basaliom), die auf einer konstitutiven Aktivierung des Hedgehog-Signalweges beruhen. Bis heute steht jedoch keine Methode für eine chemische Totalsynthese von Cyclopamin zur Verfügung. Kernpunkt des Projekts ist daher die Etablierung einer solchen Synthese, ausgehend vom Wieland-Miescher-Keton und von (R)-2-Methyloxiran. Die Methode soll auch gleichzeitig die Herstellung verschiedener Cyclopaminderivate ermöglichen. Die biologische Aktivität der hergestellten Verbindungen wird mit zellulären Modellen (Shh-Light Il-Zellen, Cos-Zellen, die den Smo-Rezeptor exprimieren) und dem Modellorganismus Medaka (Fisch) untersucht. Ein weiteres Ziel ist die Identifizierung metabolisch stabiler Cyclopamin-Derivate mit geringer Toxizität und hoher biologischer Aktivität.

甾体生物碱环巴明是一种有效的刺猬信号抑制剂，在胚胎发育和分化中具有重要作用。Cyclopamin vertebraedene Tumorarten inhibieren（z.B.成髓细胞瘤，Basaliom），这是一种由刺猬信号线激活的结构。目前还没有一种化学全合成环巴胺的方法。本项目的核心是从Wieland-Miescher-Keton和（R）-2-甲基环氧乙烷合成一个化合物。该方法也可用于检测环胺衍生物。生物学活动的hergestellten Verbindungen将与zellulären模型（Shh-Light Il-Zellen，Cos-Zellen，die den Smo-Rezeptor explaneren）和模型生物体Medaka（菲施）一起使用。Ein weiteres Ziel ist die Identifizierung metabolisch stabilizer Cyclopamine-Derivate mit geringer Toxizität und hoher biologischer Aktivität.